个体化药物治疗的现状与展望-陈小平

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1、个体化药物治疗的现状与展望陈小平中南大学湘雅医院临床药理研究所中南大学临床药理研究所中南大学湘雅医学检验所临床治疗中药物反应表型存在差异10不同药物治疗的有效率及个体差异用药安全是临床用药和新药研发的核心各国因严重药物不良反应引起住院及致死情况美国德国中国就诊220万50万--死亡10万以上2.5万19.2万我国聋哑儿童100多万，约50%为药物致聋。有40余种药物因严重药害事件被美国FDA召回人类基因组计划1990年正式启动人类基因组测序计划2003年完成人类基因组测序计划人类个体的遗传变异人体基

2、因组约包含31.6亿个碱基对编码约3万基因0.1%=300万变异99.9%疾病发生药物反应个体差异不同个体DNA序列99.9%相同药物个体差异的决定因素身高/体重基因多态性性别环境因素饮食/吸烟/合并用药年龄老年人儿童新生儿药物反应个体差异病程并发症脏器功能肝,肾,心遗传因素影响药物反应性的机制及环节药物摄入药物代谢酶药物转运体药物靶点免疫系统药物代谢动力学药物效应动力学机制强代谢者和弱代谢者间药物效应和毒性差异药物不良反应药物毒性和效应差异药物反应差异遗传基础-单核苷酸多态性（SNP）90%以上的人

3、类变异细胞是由SNP引起细胞核导致人类药物代谢和反应差异的主要原因染色体10q24.2基因3’5’GAGGACCTGTGTTCAAGluAspCysArgValGlnCYP2C9gene分子430C>T(Arg144Cys)DNACYP2C9*1CYP2C9*2碱基A腺嘌呤9ExonT胸嘧啶Chromosome1055kb酶活性正常酶失活490AAG鸟嘌呤10q24.2C胞嘧啶单核苷酸多态性形成三种基因型和功能...CCATTGAC...…GGTAACTG......CCATTGAC...0个突变

4、→高功能…GGTAACTG......CCATTGAC...…GGTAACTG...1个突变→中功能...CCGTTGAC...…GGCAACTG......CCGTTGAC...…GGCAACTG...2个突变→低功能...CCGTTGAC...…GGCAACTG...药物代谢酶变异与疗效和毒性个体差异无效毒性数人血内药物浓度酶活性过高酶活性适中酶活性过低使用相同剂量后体内药物总量CYP2C19基因型对奥美拉唑AUC的影响CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1AUC:5

5、.3±2.21.1±0.60.6±0.3mg.h/L(mg/L)奥美拉唑服用40mg奥美拉唑后CYP2C19基因型影响冠心病患者PCI术后氯吡格雷治疗期间支架内血栓及心血管事件发生风险Stentthrombosis(%)*1/*1Eventfreesurvival(%)*1/*2+*2/*2MegaJL,etal.NEnglJMed2009DelaneyJT,ClinPharmacolTher2012床旁CYP2C19基因检测与氯吡格雷个体化用药RobertJD,etal.Lancet2012;379:1

6、705-11OverallcohortCYP2C19wildtypeCarriersofCYP2C19*2CYP2D6基因型影响可待因的不良反应发生CYP2D6可待因去甲基可待因吗啡男，62岁，因肺炎住院常规剂量的可待因镇咳治疗期间昏迷（中枢神经系统受抑制）血浆吗啡的浓度是预期的20倍基因检测结果：CYP2D6超强代谢者TPMT与6-MP代谢SHNNNNHHGPRT代谢酶6-MPTIMPTGNDNATPMT细胞毒性无毒代谢产物代谢产物TPMT解毒通路白血病发病率：2.76/10万每年4万新诊

7、断病例，其中50%为儿童。无毒代谢产物个体化用药降低6-MP不良反应发生风险常规剂量基因型导向的个体化用药剂量不良反应风险↑50005000不良反应风险500500CellularTGNCellularTGN0001020300102030基因检测6-10%65%常规剂量10864*2,*3A,*3C*1200102030TPMTActivity他莫昔芬(Tamoxifen)体内代谢肝脏细胞他莫昔芬他莫昔芬N-去甲基TAM4-OH-他莫昔芬4OH-他莫昔芬4-OH-N-去甲基TAMN-2去甲基TAM代谢产

8、物γ代谢产物E乳腺细胞抗雌激素作用他莫昔芬的药物基因组学与个体化用药-选择性雌激素受体调节剂;女性乳腺癌治疗弱代谢者乳腺癌复发显著增加,生存率降低,他莫昔芬CYP2D6抑制剂合用,CYP2D6Endoxifen血浆水平减少65-75%4-OH-N-去欧洲药品管理局药物警戒工作甲他莫昔芬活性:100X组（PhVWP）认定:(Endoxifen)̶CYP2D6弱代谢者对他莫昔芬的治疗应答可能降低̶避免合用CYP2D6抑制剂E