聚乳酸缓释微粒与片剂的制备及在眼疾与脑瘤治疗中的应用

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1、摘要聚乳酸是一种具有优良生物相容性的高分子材料，被广泛用于药物控释系统。本文以聚乳酸为载体材料，分别制备了载药聚乳酸微粒和膜片，并研究其在治疗眼科角膜移植后免疫排斥反应和脑神经胶质瘤两方面的应用。以聚7,--醇(PEG)做为药物释放速率调节剂，与聚乳酸共混作为基质，分别制备了包载CyA和雷帕霉素(PAPA)的聚乳酸膜片，角膜移植术后眼前房内埋植，治疗角膜移植后免疫排斥反应。体外释放实验证实药物释放量随PEG含量的增大而增大，且符合零级释放动力学。动物实验表明两种载药膜片均具有排斥抑制作用，移植角膜存活时间显著延长。联合用药组

2、在较小用药剂量条件下，与单独用载RAPA或CyA膜片治疗组效用相当。以聚乳酸为载体材料，胆固醇一壳聚糖双亲性聚合物为表面活性剂，通过溶剂挥发法制备了壳聚糖表面改性且包载环孢菌素A(CyA)的聚乳酸微粒，用于角膜移植后免疫排斥反应治疗的滴眼液。光学显微镜、扫描电子显微镜(sEM)观察显示所得微粒呈规则圆形，且表面光滑，激光粒度仪测试证明载药微球粒径分布较窄。XPS对微粒表面组成的测定验证了壳聚糖一胆固醇双亲性聚合物在微粒表面的存在。用紫外一可见分光光度法测定微粒的载药率、包封率和体外释放行为，结果表明：载药率和包封率随CyA浓

3、度，壳聚糖一胆固醇双亲性聚合物的浓度增大而增大；药物释放速率随微粒粒径减小和微粒的含药量增大而加快。初步动物实验表明，制得的载药微粒有较明显的抑制角膜移植后出现的免疫排斥反应的效果。以PluronicF68作表面活性剂，制备了包载卡氮芥(BCNU)的聚乳酸纳米微粒，用于脑神经胶质瘤的治疗。通过改变F68的浓度及其溶液的pH值，调节其临界胶束浓度(CMC)，考察了F68的浓度及其溶液的pH值对包载BCNU聚乳酸纳米微粒粒径、载药量和包封率的影响。体外释放显示，包载BCNU的聚乳酸纳米微粒具有明显缓释特征。动物实验的结果证明制得

4、的载药纳米微粒有良好的体内肿瘤抑制效果。关键词：环孢菌素A；胆固醇改性壳聚糖：普朗尼克F68；雷帕霉素；聚乙二醇ABSTRACTPoly(D，L-lactide)(PLA)haveemergedasaclassofbiodegradablepolymersusedandstudiedwidelyforpharmaceuticaluseduetoi乜biocompatibilityandbiodegradability．Inthisdissertation,drugloadedPLAparticlesandwaferswer@

5、preparedrespectively,andtheirapplicationsinophthalmicandgiiomatherapywcl-estudied．Toinhibittheimmunologicrejecfionaftercornealtransplantation,cyclosporine—loadedorRapamycin-loadedPLA偿EGwaferswereprepared,respectively．AdditionofPEGtoPLAwaferCanadjustthedrugreleasera

6、tio．andthedrugreleasefollowsZ。I"Odegreereleasedynamic．nleresultsofanimalexperimentshowedthattheRAPA-PLA／PEGwafershadthesametreatmenteffectasCyA-PLA／PEGones．s锄eresultsCanalsoobtainedbycombiningtreatmentofRAPAwithCyAunderlowerdoseconditionFortheSalTle．purpose，CyA-loa

7、dedPLAparticleswerepreparedbysolventevaporationprocessusingchitosan-g-cholestorolamphiphilicpolymerassuffactant．TEMandDLSmeasurementshowedthattheparticleswereofregularroundshapewithsmoothsurfaceandnarrowsizedistribution．XPSmeasurementdemonstratedtheexistenceofCs-Ch

8、olonthesurfaceofPLAparticles．Encapsulationratio，encapsulationyieldandinvitrorcleaseofparticlesweTemeasuredbyUVmethod．Resultsindicatedthatencapsul