聚乳酸载药纳米微粒的制备与体外实验研究

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1、中文摘要恶性神经胶质瘤是常见的神经系统肿瘤，具有复发率高、患者存活期短的特点。卡氮芥作为最常用的治疗恶性神经胶质瘤的化疗药物，可通过血脑屏障，由血液循环系统到达瘤灶部位，抑制肿瘤细胞的生长；但其化学性质极不稳定，在血浆中的半衰期很短；同时全身毒性较大，使其化疗效果受到了很大的限制。本实验的目的是采用具有优良生物相容性的高分子材料一聚乳酸作为包载材料，制备卡氮芥载药纳米微粒，使卡氮芥获得缓释性能，为进一步通过表面改性方法提高卡氮芥的脑瘤靶向性能以全面优化卡氮芥对恶性神经胶质瘤的化疗效果提供科学依据。本文以聚乳酸为基材，采用自乳化．溶剂扩散法制各了一系列纳米控释微粒，以扫描电子显微镜

2、(SEM)与透射电子显微镜(TEM)观察微粒尺寸与形态，并通过x一光电子能谱(XPS)进行表面分析，研究了制备条件如聚乳酸浓度、乳化剂浓度、油水比、温度、溶质体系等对聚乳酸纳米微粒的形态和粒径的影响，并对乳化理论进行了探讨，确立了制备聚乳酸纳米微粒的实验条件，制备了平均粒径为40～60nm与100nm～200nm两个系列的空载纳米微粒与载药纳米微粒。为了更好的制备卡氮芥载药微粒，本文首先制备了模型药物消炎痛载药微粒，并以药典方法测定了相应的载药量、包封率及药物释放性能，在实验范围内，获得的微粒最高载药率为1l，37％，包封率为91．7％，并可获得两周内较稳定的药物释放，表明此纳米

3、载药系统在药物控释领域可能具有较广泛的应用前景。在此基础上，制备了卡氮芥载药微粒，并分别通过染色法与紫外分光光度法测定了卡氮芥载药微粒的载药率与包封率，探讨了两种方法测定卡氮芥载药率数据可靠性，在实验范围内获得的最高载药率为2．13％，包封率为16．7％；研究了采用药典方法铡定卡氮芥载药微粒释药性能的可行性，共根据卡氮芥特殊的理化性质，提出了相应的改进方法，获得了载药微粒五天内较为稳定的药物释放数据；在对胃癌、乳腺癌、大肠癌三种肿瘤细胞的抑制率测定实验中，卡氨芥载药纳米微粒的抑制率分别可以达到51．3％、71．3％与69．3％，接近或达到了游离药物的抑制率。在作用时间上，载药纳米

4、微粒也显示出一定的缓释效应。实验结果表明实验室制备的卡氮芥载药纳米微粒粒径小，粒径分布较为均匀，具有一定的微粒载药率与包封率，并可获得一定时间范围较稳定的药物释放，释药性能较游离药物显著改善，体外实验对三种肿瘤细胞有一定的抑制率；为进一步通过表面改性方法提高卡氮芥脑靶向性能提供了科学依据。关键词：卡氮芥聚乳酸纳米微粒载药率药物控释细胞抑制率ABSTRACTTheaimofthisstudyistoprepareBCNUloadednanoparticlefNP、withhighlybiodegradablepolymermaterial·PLAtorealizethesustai

5、ncontrolledreleaseofBCNU．ThecontrolledreleaseBCNUloadedNPcouldfurtherbetargetedtogliomaaftersurfacemodifiedbysomeactive—targetinggroup．TheresearcherpreparedBCNUloadedPLA—NPbyselfemulsified·solventdiffusedmethod．studiedtheparticlesizeandOtllercharacteristicsofNPwithSEMandTEM，andanalyzedthesurf

6、acecharacterofNPwithXPS．Duringtheresearch，theauthoralsostudiedtheinfluenceofpreparingitemssuchasPLAconcentration，emulsifierconcentration，ratioofoiltowater，temperatureandsolutesystemonthecharacteristicsofNP，presentedtheoptimizedconditiontOpreparedNPandacquireddrug·loadedNPwiththeparticlesizeof

7、40～60nmand100nm～200nm．InordertooptimizingthepreparingconditionofBCNUloadedNP，theresearchpreparedindometacin10adedNPfirstly．studiedthedrugloadedratioanddrugencapsulationefficiencyofNP．TheexperimentalresultshowedthatthehighestdrugloadedratioofN