载药聚乳酸微球的设计与制备.pdf

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1、栗凤娟载药聚乳酸微球的设计与制备摘要药物治疗疾病时，除了需要考虑其自身的治疗作用外，还需要考虑其在体内的浓度及维持时间、在体内的吸收排泄和对肌体的毒副作用等。传统的药物制剂已经无法满足人们对不断发展的医药技术和健康的要求，新型的药物控制释放传输系统(ControlledReleaseDrugDeliverySystem)已成为目前药物制剂研究的热点。近年来聚乳酸(PLA)微球载药系统的研究备受关注。但是，PLA是一种疏水性高分子，其载药微球经静脉注射进入体内后，会迅速地被单核吞噬细胞系统(MPS)中的巨噬细胞吞噬，直接影响其在血液中的循环时间，这在一定程度上限制了其在药物控制释放领域中的应

2、用。为了改善PLA微球的亲水性，常用的方法是在PLA分子主链中引入亲水性基团或在其微球表面涂覆亲水性材料。本文首先合成了壳聚糖衍生物，马来酰化壳聚糖(NMCS)，然后以PVA为乳化剂，采用O／W界面自由基聚合的方法制备了含有亲水性壳(NMCS)及疏水性核(PLA)的微胶囊。通过红外光谱(FTIR)对微胶囊载体结构进行了表征；通过动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)对微胶囊的粒径大小及分布和微胶囊的形貌进行表征；研究了不同PLA与NMCS比例(0、1／3、1／1、3／1)条件下微胶囊的药物包封率及药物体外释放动力学。结果表明PLA／p．NMCS微胶囊具有规整的球状形貌，以及亲水性壳和疏水

3、性核的结构；载体中PLA与NMCS比例愈大，药物包封率愈高、释放速度愈快；囊壁PLA与NMCS比例在1／3以内时，微胶囊中药物的释放机理为扩散控制；而PLA与NMCS比例超过l／1时，微胶囊中药物的释放机理为扩散控制与载体降解的协同作用。为了进一步减小PLA微球的粒径，本文采用生物相容好、乳化性能高的表面活性剂，磺基琥珀酸双十三烷基酯钠(BASDE)为乳化剂，采用水包油(O／W)溶剂挥发的方法制备了PLA微球。通过DLS表征了PLA微球的粒径及其分布；通过TEM表征了PLA微球的形貌；通过MTT法和荧光显微镜研究了PLA微球的生物相容性；系统研究了PLA微球粒径、理论载药量及有机相中药物浓

4、度对药物释放动力学的影响。结果表明，PLA微球具有规整的球状形貌、可控的粒径以及较窄的粒径分布，良好的水悬浮分散稳定性。由于BASDE对聚酯类体系优异的乳化性能，因此制得的PLA微球中乳化剂残留量极少，具有优异的细胞相容性：药物包封率随微球粒径的增大、理论载药量的增加而降低；药物释放速度随微球粒径的增大、理论载药量的减小而减小；初始有机相中药物浓度对药物的释放速率没有明显影响；微球中药物的释放主要受Fickian扩散机制控制。采用微球粒子表面聚合的方法制备了罗丹明B(RhB)荧光标记PLA微球；采用两亲性分子表面吸附的方法研究了四种生物相容性两亲性分子，聚乙二醇(PEG)、普朗尼克Ⅱ扬州大

5、学硕士学位论文127(F127)、烯丙醇聚氧乙烯醚(APEG)、聚乙烯醇(PVA)，对PLA微球的表面修饰，制各了PLA／PEG、PLA／F127、PLA／APEG、PLA／PVA微球。通过FTIR对微球载体材料的组成进行了表征；通过荧光光谱研究了微球粒径及表面对荧光标记效果的影响；通过DLS及TEM研究了荧光标记及表面修饰对微球粒径及其分布和形貌的影响；通过荧光显微镜研究了微球粒径与表面对巨噬细胞吞噬作用影响；通过电化学阻抗频谱法研究了牛血清白蛋白(BSA)在PLA微球表面的吸附，以及蛋白吸附量对表面性质的依赖性。结果表明，微球粒径及表面影响荧光标记效果；PEG比F127、APEG、PV

6、A表面修饰的PLA微球具有优异的抑制巨噬细胞吞噬性和抗白蛋白吸附性，因此，PLA／PEG微球在药物控制释放领域具有广阔的应用前景。关键词：药物控制释放、马来酰化壳聚糖、界面自由基聚合、聚乳酸、磺基琥珀酸双十三烷基酯钠栗凤娟载药聚乳酸微球的设计与制各IIIAbstractIIIIIrlIIllIIUllIIIIIY2258750Inthetreatmentofdiseaseswithdrugs，allthefactorsincludingtherapeuticeffects，concentration，maintainedtime，absorption，excretionandtoxicit

7、yofdrugsinabodymustbeconsidered．Becausetraditionalpharmaceuticalshavebeenunabletomeettherequirementsofpeopleonhealthandcontinuousdevelopingmedicaltechnology,thestudyofcontrolledreleasedrugdeliverysystemisbecoming