吡格列酮对2型糖尿病大鼠心肌组织中MMP1、TIMP1及胶原表达的影响

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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。研究生签名：匆豇者和师签名：至爱澎学院领导签名：J2—寥了年罗月z罗日研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导。F进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内

2、容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：移色癣导师签名：立蜀季J『々御孑年’月够日中文摘要吡格列酮对2型糖尿病大鼠心肌组织中MMP．1、TIMP．1及胶原表达的影响摘要目的：糖尿病心肌病(diabeticcardiomyopathy，DC)是糖尿病心脏病的特异性表现，与糖尿病(diabetesmellitus，DM)病人的心力衰竭发生和死亡密切相关，是糖尿病的特异性慢性并发症，其主要病理特点是心肌细胞肥大增殖，局灶性坏死，间质重构及心肌纤维化等。近年来研究表明间

3、质重构在DC中扮演着不可忽视的角色。细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)是心肌间质的主体，它处于不断合成，分泌和降解的平衡状态中。存在于心肌组织中的基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)是ECM的主要降解酶，MMPs及其组织抑制因子(tissucinhibitorofmetalloproteinases，TIMPs)的改变是间质重构过程中导致ECM代谢失衡的主要因素。其蛋白表达和活性变化以及对心肌胶原(collagen，CL)含量的影响可能在DM心肌病变的发生、发展过程中起重

4、要作用。MMP一1是基质降解的关键酶之一，目前MMP．1与其特异性抑制剂TIMP．1在糖尿病心肌病变中的研究较少。吡格列酮属于噻唑烷二酮类药物(thiazolidinediones，TZD)，是近年来应用的一种通过激动PPAR7受体(Peroxisomeproliferatoractivatedreceptors)的新型降糖药，因其不促进胰岛素过度分泌的特点而倍受关注，近年来的研究表明，它不仅可以降低血糖，改善胰岛素抵抗和脂代谢紊中文摘要乱，并对多种组织有直接的效应，具有潜在的器官保护作用。但其对糖尿病心肌组织中MMP—l和TIMP．1

5、表达的影响尚未见报道。本研究使用高糖高脂喂养及小剂量链脲佐菌素(strcptozotocin，STZ)复制2型糖尿病大鼠模型，通过对DM大鼠心肌MMP．1及TIMP．1蛋白水平进行检测，了解它们在心肌中的表达，观察心肌组织形态学变化及心肌胶原含量的变化，了解它们与血糖、血脂代谢的关系，探讨糖尿病心肌病变的可能机制。并给予DM大鼠吡格列酮干预治疗，研究其可能通过改变心肌中MMP．1、TIMP．1的表达及胶原含量对DM大鼠心肌的保护作用。方法：l2型糖尿病大鼠模型的建立健康SD雄性大鼠45只，8周龄(体重220克左右)，所有大鼠分笼饲养，每

6、笼5只，适应性喂养l周，随机取l5只作为正常对照组(A组)，给予普通饲料喂养，其余30只作为糖尿病模型组。给予高糖高脂饲料(普通饲料加15％熟猪油、2．5％胆固醇、20％蔗糖)喂养4周，按李光伟HOMA指数判断出现胰岛素抵抗后，腹腔注射链脲佐菌素(streptozocin，STZ)(0．5％0．1mmol／L柠檬酸缓冲液，pH4．2)30mg／kg，并继续高糖高脂喂养2周，于注射后第2周测空腹血糖大于7．8mmol／L者纳入糖尿病模型组。将糖尿病大鼠随机分为两组：DM组(B组)15只，DM吡格列酮治疗组(C组)15只。两组仍继续高糖高脂

7、饲料喂养，C组给予吡格列酮1lmg／kg／d灌胃8周。于8周末处死动物。实验末，除意外死亡和未成模者外，A组剩余15只，B组剩余12只，中文摘要C组剩余13只。每组大鼠均于实验开始、STZ注射前、注射后2周及实验结束时称重、取血。大鼠自采血前一日20：00起禁食，实验日8：00分别自内眦静脉采血，分离血清，．209C保存，用于各指标的检测。实验结束时处死动物，留取部分心肌组织4％中性多聚甲醛固定，待组织学检查。2血糖、胰岛素的测定t血糖用葡萄糖氧化酶法测定。空腹胰岛素(FINS)采用放射免疫法测定。应用稳态模型(HOMA)及胰岛素敏感指

8、数(ISl)评价胰岛素抵抗的程度。3血脂的测定：甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)使用比色法测定。游离脂肪酸(FFA)含量使用Cu2+比色法测定。4心肌细胞形态学检查：常规方法制备大鼠心肌光镜组织切片，行H