抑制PI3K_mTOR影响线粒体—溶酶体交互作用增加肝癌细胞顺铂敏感性机制的研究

《抑制PI3K_mTOR影响线粒体—溶酶体交互作用增加肝癌细胞顺铂敏感性机制的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、分类号：R735.7单位代码：10183研究生学号：2015751032密级：公开研究生学位论文题目吉林大学博士学位论文抑制PI3K/mTOR影响线粒体-溶酶体交互作用增加作者肝癌细胞顺铂敏感性机制的研究姓名InhibitionofPI3K/mTORincreasethesensitivityofhepatocellularcarcinomacellstocisplatinviainterferencewithmitochondrial-lysosomalcross-talk作者姓名：盛基尧吉专业：

2、外科学林大研究方向：肝癌的基础与临床研究学指导教师：张学文教授培养单位：第二医院2018年4月抑制PI3K/mTOR影响线粒体-溶酶体交互作用增加肝癌细胞顺铂敏感性机制的研究InhibitionofPI3K/mTORincreasethesensitivityofhepatocellularcarcinomacellstocisplatinviainterferencewithmitochondrial-lysosomalcross-talk作者姓名：盛基尧专业名称：外科学研究方向：肝癌的基础与临床

3、研究指导教师：张学文教授学位类别：医学博士培养单位：第二医院论文答辩日期：2018年5月29日授予学位日期：2018年月日答辩委员会组成：姓名职称工作单位主席曾宪录教授东北师范大学生命科学学院委员朱筱娟教授东北师范大学生命科学学院刘铜军教授吉林大学第二医院柳克祥教授吉林大学第二医院乔士兴教授吉林大学第二医院未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使

4、用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容，愿意将本人

5、的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNKI系列数据库中使用，同意按章程规定享受相关权益。论文级别：□硕士■博士学科专业：外科学论文题目：抑制PI3K/mTOR影响线粒体-溶酶体交互作用增加肝癌细胞顺铂敏感性机制的研究作者签名：指导教师签名：年月日作者联系地址（邮编）：吉林省长春市自强街218号作者联系电话：0431-85619485中文摘要抑制

6、PI3K/mTOR影响线粒体-溶酶体交互作用增加肝癌细胞顺铂敏感性机制的研究研究背景肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）是消化系统常见的恶性肿瘤，外科治疗是目前使HCC病人获得长期生存最重要的手段，但是HCC术后的复发转移却成为临床中难以解决的问题，有效的全身化学治疗能够降低术HCC术后的复发转移，但是HCC对化疗药物普遍不敏感。因此，迫切需要了解肝细胞癌对于化疗药物的抵抗机制，并以此寻找有效的突破点，提高肝细胞癌对化疗药物的敏感性。已有研究表明顺铂可靶向损伤肿瘤细胞线

7、粒体功能进而对肿瘤细胞产生细胞毒性。但是肿瘤细胞在应对顺铂的打击时，会启动一系列线粒体质量控制反应来抵抗顺铂的杀伤。其中，线粒体自噬-溶酶体途径能够清除化疗药物损伤的线粒体，从而维持细胞的稳态，进而参与肿瘤细胞化疗抵抗。但是，这种线粒体-溶酶体交互作用是否在HCC细胞对顺铂抵抗中起到关键作用尚未可知。溶酶体膜稳定性完好是线粒体自噬-溶酶体途径能够进行的前提，因此，溶酶体稳态在线粒体-溶酶体交互作用中扮演着重要的角色。当溶酶体膜稳定性遭到破坏后，会导致细胞发生溶酶体膜通透化改变（lysosomalme

8、mbranepermeabilization,LMP），进而使溶酶体内的组织蛋白酶和水解酶释放入胞浆，损伤线粒体等重要细胞器，引起细胞溶酶体途径死亡（lysosomalcelldeath）。影响溶酶体膜稳定性的因素很多，其中包括HCC细胞中异常活跃的PI3K/mTOR通路。PI3K通路对溶酶体膜稳定性的调控起到重要的作用，抑制PI3K可能会诱发溶酶体膜通透化改变，mTOR也同样参与到自噬及溶酶体生物合成的调控中，对溶酶体功能呈负性调控，抑制mTOR可增强溶酶体的生物合