NOX4激活与xCT抑制在土槿皮乙酸诱导神经胶质瘤Ferroptosis死亡中的作用及机制研究

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1、分类号：R739.41单位代码：10183研究生学号：2015731066密级：公开吉林大学博士学位论文NOX4激活与xCT抑制在土槿皮乙酸诱导神经胶质瘤Ferroptosis死亡中的作用及机制研究PsudolaricAcidBtriggersferroptosisingliomacellsviaactivationofNOX4andinhibitionofxCT作者姓名：王宗启专业：外科学研究方向：脑胶质瘤的综合治疗与基础研究指导教师：葛鹏飞教授培养单位：白求恩第一医院2018年5月—————————————————————NOX4激活与xCT抑制在土槿皮

2、乙酸诱导神经胶质瘤Ferroptosis死亡中的作用及机制研究—————————————————————PsudolaricAcidBtriggersferroptosisingliomacellsviaactivationofNOX4andinhibitionofxCT————————————作者姓名：王宗启专业名称：外科学研究方向：脑胶质瘤的综合治疗与基础研究指导教师：葛鹏飞教授学位类别：医学博士培养单位：白求恩第一医院论文答辩日期：2018年5月30日授予学位日期：年月日答辩委员会组成姓名职称工作单位主席：孙连坤教授吉林大学基础医学院委员：吴安华教授中

3、国医科大学附属医院李玉新教授东北师范大学生命科学院所剑教授吉林大学第一医院张文艳教授吉林大学第一医院许侃教授吉林大学第一医院赵刚教授吉林大学第一医院未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经

4、发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》和CNKI系列数据库中使用，同意按章程规定享受相关权益。论文级别：□硕士■博士学科专业

5、：外科学论文题目：NOX4激活与xCT抑制在土槿皮乙酸诱导神经胶质瘤Ferroptosis死亡中的作用及机制研究作者签名：指导教师签名：年月日作者联系地址（邮编）：吉林省长春市新民大街71号吉林大学白求恩第一医院神经外科（130021）作者联系电话：18744025165前言胶质瘤是颅内常见的一种高度侵袭性的肿瘤[1]。它的治疗通常包括手术切除后结合术后放化疗。尽管如此胶质瘤的预后仍然很差，中位生存期约为14.6个月[2]。正因如此新的治疗策略有待开发。铁在所有细胞的代谢中起着关键作用，研究表明铁离子还能够调节DNA复制、细胞增殖和氧化应激[3]。与正常细胞

6、相比癌细胞代谢旺盛，对铁的需求量增加，这种依赖性被称为细胞“铁依赖”[3,4]。虽然铁的螯合作用可以使胶质瘤细胞对替莫唑胺或放射治疗敏感[5]，但过量的细胞内铁在调节胶质瘤细胞的作用仍然难以确定。Ferroptosis是一种新近发现的细胞死亡调节形式，它通常伴随着过量的游离二价铁离子产生[6]。从生化角度来看，Ferroptosis过程的特点包括铁离子的过量蓄积、脂质过氧化产物以及致命活性氧（ROS）的积累。在形态学上，发生Ferroptosis的细胞有正常大小的细胞核，染色质形态正常，但存在线粒体浓缩以及线粒体膜密度增加的改变[7]。Ferroptosis

7、涉及多种病理过程，包括缺血再灌注损伤、急性肾功能衰竭和神经退行性变等疾病的发生[6]。细胞通过消耗细胞内氧化应激清除剂谷胱甘肽（GSH）以及通过抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的方式触发Ferroptosis的发生[8,9]，这种死亡形式的特征在于铁螯合剂去铁胺（deferoxamine，DFO）和脂质过氧化抑制剂，如铁死亡抑制素（ferrostatin，Fer），铁死亡脂抑素（liproxstatin，Lip）和齐留通（zileuton），能够抑制Ferroptosis发生[10]。一些化合物如索拉非尼（sorafenib）,青蒿琥酯（artesuna

8、te）和胡椒素（piperlongumin），已经被