hdac6缓解神经毒性多肽诱导神经元死亡机制的研究

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1、：１分类号．单位代码００１９；Ｂ２０４３２７学号１密级：ｆ斯／ｔ乂聲博±学位论文ＨＤＡＣ６缓解神经毒性多肪诱导神经元死ｔ机制的研究－ｌＨＤＡＣ６ａｌｅｖｉａｔｅｓｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｒｉｏｎｅｔｉｄｅｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｎａｌｐｐｐｄｅａｔｈａｎｄｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍ研究生；朱婷指导教师：赵德明教授申请学位口类级别：农学博ｄ：专业名称：暮础兽民学研究方向；兽民病理学所在学院；动物医学院二零一五年十一月ＰｈｕＤ－Ｄｉｓｓｅｒｔａ村ｏｎｒｉｏｎｅｔ－ＨＤＡＣ

2、６ａｌｌｅｖｉａ化ｓｎｅｕｒｏ化ｘｉｃｉｄｅｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｎａｌｄｅａｔｈａｎｄｐｐｐｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍＡｄｖｉｓｏｒ：ＰｒｏｆｅｓｓｏｒＺｈａｏＤｅｍｉｎｇＰｈｉＤ．Ｃａｎｄｉｄａｔｅ：ＺｈｕＴｉｎｇＭａｏｒ：ＢａｓｉｃＶｅｔｅｒｉａｎｒＭｅｄｉｃｉｎｅｊｙＲｅｓｅａｒｃｈＦｉｅｌｄ：ＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＰａｔｈｏｌｏｇｙＣｈｉｎａＡｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｇｙＮｏｖｅｍｂｅｒ２（Ｕ５独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得

3、的研究成果。尽我所知，论文，除了文中已经注明引用和致谢的内容外中不包含本人和其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中国农业大学或其它教育一机构的学位或证书而使用过的材料。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：时间：办少年＂月／日＾关于学位论文使用授权的说明本人完全了解中国农业大学有关保留、使用学位论文的规定。本人同意中国农业大学有权保存及向国家有关部口和机构送交论文的纸质版和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人同意中国农业大学将本学位论文的全部或部分内容授权汇编录入

4、《中国博±学位论文全文数据库》或《中国优秀硕±学位论文全文数据库》进行出版，并旱受相关权益。做密的学位论文在解密后应进守此协议）学位论文作者签名：时间：抑／年月日ｙ导师签名：时间日；乃年＂月＾中文摘要一，传染性海绵状脑病又称航病毒病，是种渐进性该类疾病的、致死性的神经退化性疾病主要特征是脑组织海绵状空泡化、神经元死亡和胶质细胞增多。该病的致病机理主要是由于正Ｅｓｅ常细胞型肪蛋白（Ｐｒｐ）发生错误折叠转变为致病型航蛋白（Ｐｒｐ）所导致的。自隨溶酶化途径是降解错误折叠的蛋白和损伤的线粒体来抵抗神经退化的重要降解系统，并且，有研究发现

5、一ｓｅ些自瞻的药物增强剂能够在体内和体外促进Ｐｒｐ的清除。ＨＤＡＣ６是近年来在其他神经退化一性疾病中硏究比较多的种组蛋白脱乙醜酶，，区别于其他组蛋白酶家族成员它除了含有组蛋一－白脱己醜酶结构外还含有个ＺｎＦＵＢＰ结构，，这使得该蛋白可结合泛素化的错误折叠蛋白这些结构使得ＨＤＡＣ６具有多样化的功能，近年来已经成为研究神经退化性疾病的发病ｍ理和治疗的祀点。本研巧试图探索ＨＤＡＣ６在Ｐｒｉｏｎ疾病中的功能，从而为研究Ｐｒｉｏｎ疾病的致病机－口６作用下的神经元内ＨＤＡＣ６的表达理和治疗提供新的研究思路。首先，本文研究了ＰｒＰ１０６６０６－－和定位Ｗ

6、及ＨＤＡＣ对于ＰｒＰ１１２６神经毒性的影响。而后本文研究了在ＰｒＰ１０６１２６作用下，－－ｍＴＯＲ信号通路的影响：ＨＤＡＣ６对自旌及ＰＤＫＡｋｔ。研究结果发现ＰｒＰ－ａ１０６Ｕ６改变ＨＤＡＣ６的表迭，促进ＨＤＡＣ６转运到细胞核周围，并且参与调节）ＰｒＰ－１０６１２６的神经毒性６ＲＮＡＨＤＡＣ６的表迭能够；抑制ＨＤＡＣ的脱乙酷酶活性或者干扰降低ＰｒＰ－－ｌ６ｒＰ１明显地増加１０６化导致的神经元死亡，而过表达ＨＤＡＣ则可Ｗ减少Ｐ０６１２６造成的神经元死亡６？巧１０－１２，这表明ＨＤＡＣ参与神经元抵抗６６的神经毒性。３－（２）研究发现ＭＡ和Ｂａｆｉｌ

7、ｏｍｃｉｎＡｌ可Ｗ狙止ＨＤＡＣ６的神经保护作用，这，自隨抑制剂ｙ一表明ＨＤＡＣ６缓解ＰｒＰ０６－１２６１诱导的神经元死亡渉及自隨的参与；进步的研究发现在ＰｒＰ－１０６１２６的作用下，过表达ＨＤＡＣ６可Ｗ増强神经元的自隨流，而抑制ＨＤＡＣ６的活性或者ｓｈＲＮＡ干扰ＨＤＡＣ６的表达则会抑巧卿经元的自隨．一－巧进步的研究发孤在ＰｒＰ１０６１２６的作用下的原代神经元中过表达ＨＤＡＣ６可Ｗ降低磯酸化ｍＴＯＲＣ巧日磯酸化ｐ７０Ｓ化：然而，ＲＮＡ干巧ＨＤＡＣ６的表达则会増加憐酸化ｍＴＯＲＣｌ一和磯酸化７０Ｓ６Ｋ－ｐ。为了进步研究