PPARα激动剂非诺贝特对自发性高血压大鼠心肌重构干预的实验研究

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1、山东大学硕士学位论文PPARα激动剂非诺贝特对自发性高血压大鼠心肌重构干预的实验研究姓名：李传保申请学位级别：硕士专业：内科学（心血管病）指导教师：卜培莉20070511原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：乏坶日关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定

2、，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)做作者签名应!!生聊签名：姐殖日期：掣山东大学硕士学位论文PPARd激动剂非诺贝特对自发性高血压大鼠’．心肌重构干预的实验研究研究生：李传保导师：卜培莉教授专业：内科学(心血管病)中文摘要背景左室肥厚是高血压病常见的靶器官损害。其病理改变主要包括两个方面：一是心肌细胞的增生与肥大，二是

3、心肌细胞外基质重构。高血压心肌重构不但使心室硬度增加，心脏功能减退，还可导致心肌缺血和心源性猝死，因而防止与逆转高血压心肌重构已是目前治疗高血压的重要目的之一。近年来，国内外学者在高血压心肌重构方面进行了一定的基础和临床研究，但高血压心肌重构的发生机制、早期诊断和治疗措施，仍处在探索中，深入研究其发生机制，探讨阻断它的发病途径无疑对高血压心肌重构的诊治具有重要意义。心肌重构是指在心肌细胞外基质(exn．acellul甜matrix，EcM)中胶原纤维过量积聚、胶原含量显著升高或胶原成分发生改变。心肌细胞外基质(eXt阳cell

4、ularma啊x，ECM)主要由纤维胶原网，基底膜，蛋白多糖和葡糖胺聚糖组成，还包括众多的生物活性因子，其中胶原占85％，主要是I型和III型胶原。EcM的降解主要由基质金属蛋白酶(MMPs)调节，而MMPs降解胶原的活性受内源性金属蛋白酶抑制因子(TIMPs)的影响，MMPs-1rIMPs的平衡对维持胶原的正常代谢有重要作用。简言之，高血压心肌重构的发生是一个由众多生物活性因子参与并共同调节的过程，是胶原生成大于降解的结果。因此，抑制心肌成纤维细胞胶原的合成并促进其降解是预防与逆转高血压心肌重构，改善心功能的关键环节。过氧化

5、物酶体增殖物激活型受体(PPARs)是1990年发现的核激素受体超家族的新成员，包括PPAIk、P队Rp和PPA研三个成员。其中PPA胁主要表达在肝脏和肾脏组织中，参与脂肪酸的分解代谢。贝特类调脂药(f钿06bmte、bezafibrate等)是PPARⅡ山东大学硕士学位论文的合成配体即激动剂。据报道，活化的PPARa可以减轻压力负荷过重引起的左室肥厚和心肌纤维化，但其中仍有许多问题尚未明了：(1)PPA胁激动剂非诺贝特如何干预高血压心肌重构；(2)PPARa调控心肌细胞外基质重构的机制。以上问题是构成本课题的设计思路和研究目

6、的。对上述问题进行深入研究，不仅有助于阐明高血压心肌重构的分子生物学机制，而且可以为PP甜h激动剂扩大新的应用领域，为药物干预心肌重构，从而逆转心肌重构及由心肌重构向心力衰竭的转化提供新思路。目的1．观察非诺贝特对自发性高血压大鼠心肌重构的干预作用。2．观察非诺贝特对自发性高血压大鼠心肌重构中PPARn、C．Fos、C-Jun、11MP．1、CollagenI等基因表达及对c·Fos，C—ml异二聚体形成的影响以探讨P队Ra激动剂在高血压心肌重构中的调控机制。方法八周龄雄性sHR大鼠24只，随机分为阳性对照组即sHR组(n=1

7、0只)和非诺贝特组(n-14只)，同周龄Wistar京都(WKY)大鼠10只作正常对照组即WKY组(n=10只)。非诺贝特组给予非诺贝特(力平之)60mg，kg．d．‘灌胃8周，WKY组和sHR组等量生理盐水灌胃。实验过程中，进行以下检测：(1)每周测量体重1次，每两周检测尾动脉血压1次。(2)分别于实验开始前、实验末进行超声心动图检查，以测量室间隔、左室后壁厚度等指标。(3)于实验末以心导管法进行血流动力学测定。(4)处死动物后，称取左室重量(LⅥ讧)，计算左室重量／体重(LvM／BW)．(5)心肌组织超微结构和病理学检查。

8、(6)应用MaSsoIl染色进行心肌组织间质胶原定量。(7)免疫组织化学检测c—Fos及c．Jun表达。(8)实时定量RT—PcR法检测PPARa，C．JllIl，C·Fos，MMP·9，11MP-l，CollagenI，CollagcnIIImRNA的表达。(9)免疫共沉淀