无症状性临床前期阿尔茨海默病与

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1、万方数据无症状性临床前期阿尔茨海默病与微量元素组学的关系王贺成张韬崔德华付瑶韵童亚伟田小生周婷战锐孙阳赵磊肖卫忠樊东升【摘要】随着老龄化社会的日益加剧，阿尔茨海默病(AlzheimerDisease，AD)作为一种老年认知障碍性疾病，发病率持续增高，但目前其发病机理还不明确，至今无法根治。AD是一种与基因突变和环境密切相关的神经退行性疾病，一旦有临床症状则无法逆转。所以最近国际上热点是对该疾病的早期发现、干预，尤其关注无症状性临床前期AD(PreclinicalAlzheimerdisease，PCAD)的危险因素。而微量元素是一种关键的AD诱发

2、因素。现以微量元素组学为切入点，阐述PCAD中微量元素组学稳态的重要意义，以期能对AD的治疗以及预防有一定的意义。【关键词】微量元素组学；无症状性临床前期阿尔茨海默病；相关性doi：10．3969／j．issn．1009—6574．2014．04．001DevelopmentoftraceelementprofilinginpreclinicalAizheimerdiseaseWANGHe—cheng，ZHANGTao，CUIDe-hua，eta1．NeuroscienceResearchInstituteofPekingUniversity，B

3、eijing100191，China[Keywords]Traceelementprofiling；PreclinicalAlzheimerdisease；Relationship随着老龄化社会的日益加剧，全球范围内阿尔茨海默病(AD)的发病率持续增高。中国目前是世界上老年人口最多的国家，对AD的干预和治疗已经成为我国亟待解决的问题，也具有重要战略性意义。AD是一种进行性的神经退行性疾病，其病理特征为：老年斑的出现，神经纤维的缠结以及脑组织弥漫性的神经元死亡。AD的发病机制十分复杂，在上百年的研究中尚未完全清楚，目前假说有：氧化以及炎症导致的应激

4、、AG沉积、tau蛋白的过度磷酸化、脂类代谢异常等，可以分为家族遗传性以及散发性，其中散发性占了大多数，约95％。AD一旦出现临床症状，就会导致脑部不可逆的损伤，所以目前国际研究的热点是无症状性临床前期AD(PCAD)。现在越来越多的研究认为环境因素，尤其是环境中的微量元素对PCAD起到重要作用。所以探讨两者的相关性对于AD的干预和机制的阐述有重要的意义。现对PCAD对于AD的重要作用，以及微量元素组基金项目：科技部重大课题项目：(2012CB911000，2012CB911004)；国家自然科学基金资助项目(81171015)；国家基础科学人才

5、培养基金及北医创新人才基金；中日合作老年神经退行疾病认知障碍的早期诊断国际合作项目(81211140047)作者单位：100191北京大学神经科学研究所教育部和卫生部神经科学重点实验室(王贺成、张韬、崔德华、付瑶韵、童亚伟、田小生、周婷、战锐、孙阳、赵磊)；北京大学第三医院神经科(崔德华、肖卫忠、樊东升)通讯作者：崔德华Email：dchui@bimu．edu．an·论坛·学失衡在PCAD中的意义进行综述。1PCADPCAD指的是能够在患者的脑和血液、脑脊液等检测到AD特定的生物标记物，以及病理、影像学中的变化，但未出现临床症状的AD[1-3]。

6、该阶段的研究对于AD的早期干预非常重要。1．1PCAD的易感基因研究发现，在家族性AD的患者的发病原因，30％～40％是A淀粉样前体蛋白(APP)基因、早老素1、2基因的突变。而对于散发性AD患者，目前比较公认的遗传易感基因仅有载脂蛋白ApoE4等位基因[4]。同时还有其他基因可能也涉及PCAD的发生。例如本课题组发现的LPL基因的突变，以及部分载脂蛋白的突变。系统分析结果显示有600个基因与AD相关，例如SORRLl基因，GRB2相关结合蛋白2基因等。全基因组关联研究(Genome--wideAssociation，G、淞S)的出现为寻找AD易

7、感基因提供了一个很好的手段。目前发现如：CLU、PICALM、CD2AP、CD33、EPHAl、GALP、TNKl、LRAT及PCDHllX等基因均与AD发病相关‘引。1．2PCAD的病理学改变在AD中一个重要的标志就是AB为主的老年斑的产生。在临床前期就已经发生了老年斑的沉积，同时本课题组发现早老素基因突变的脑组织在未形成老年斑阶段也可以细胞内蓄积AB。：引起AD[6]。虽然在脑衰老和AD均会出现老年斑的沉积，但是两者在出现部位以及数量·325·万方数据存在明显的区别[7川]。同时脑内的微量元素均出现了异常，例如锌(Zn)离子的明显缺乏，铜(C

8、u)离子、镁(Mg)离子会影响APP代谢口_1⋯。由于AD发病的危险因素中，胆固醇等脂类代谢异常，载脂蛋白的基因突变证明是与AD的发生存