注射用尼莫地平亚微乳的处方筛选及性质考察

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1、第6卷第5期中国药剂学杂志Vol.6No.52008年9月ChineseJournalofPharmaceuticsSep.2008p.234文章编号：(2008)05-0234-08注射用尼莫地平亚微乳的处方筛选及性质考察112111陈继平，荣蓉，李建文，宁婷，冯海俊，何仲贵(1.沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016；2.无锡华瑞制药有限公司,江苏无锡214092)摘要:目的制备稳定的注射用尼莫地平亚微乳剂。方法以离心稳定常数（Ke）为指标，用正交设计法筛选尼莫地平注射用亚微乳的处方和工艺，测定制剂的zeta电位、粒径、pH值和相变温度。结果所制备的注射亚微乳外观为乳白色

2、，略带蓝色乳光。3批样品的Ke值分别为3.4、3.6、3.4；zeta电位分别为-33.2、-33.0、-35.8mV；平均粒径分别为153、154、150nm；pH值分别为7.24、7.19、7.23；相变温度为83℃。结论制备工艺可行，制剂物理稳定性较好，pH值符合静脉注射的要求。关键词:药剂学；亚微乳剂；正交试验；尼莫地平；制备工艺；物理常数中图分类号:R94文献标志码:A尼莫地平（nimodipine）是第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，具有保护和促进记忆、促进智力恢复的作用，临床上用于预防蛛网膜下隙出血后的血管痉挛。市售剂型有片剂、胶囊剂和注射剂，其中片剂和胶囊剂口服生物

3、利用度低，个体差异较大。尼莫地平溶解度低，其注射剂中加入了体积分[1]数20%以上的乙醇作为助溶剂，注射时易产生局部刺激性，静脉注射稀释时会析出结晶。作者以离心稳定常数（Ke）为指标，用正交设计法筛选注射用尼莫地平亚微乳的处方和工艺，期望制备稳定的注射用尼莫地平亚微乳剂，增大尼莫地平的溶解度，降低毒性及不良反应。1仪器与材料LDZ5-2低速自动平衡离心机（北京医用离心机厂），DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器（河南巩义英峪予华仪器厂），LS230激光粒度仪（美国贝克曼公司），COULTERDELSA440SXzeta电位测定仪（美国贝克曼公司），DDS-11C电导率仪（上海

4、雷磁仪器厂），AH-100D高压均质机（ATS工业系统有限公司），WFZ800-D2紫外-可见分光光度计（北京第二光学仪器厂），SZ-96自动纯水蒸馏器（上海亚荣生化仪器厂），DT-100A电子天平（沈阳杰龙仪器有限公司），FA2104电子天平（上海精密仪器科学有限公司），FJ-200高速分散匀质机（上海标本模型厂）。尼莫地平原料药（济南东风制药厂有限公司，纯度质量分数为99.6%），注射用大豆油（辽宁铁岭北亚药用油有限公司）、中链脂肪酸甘油酯（米格列醇812，辽宁铁岭北亚药用油有限公司），大豆磷脂（SPC，上海太伟药业有限公司），注射用甘油（浙江遂昌甘油厂），Pluronic

5、F-68（poloxamer188，德国BASF），油酸（天津博迪化工有限公司），其他试剂（分析纯，市售）。收稿日期：2008-04-09作者简介：陈继平(1982-),男(汉族),辽宁沈阳人,硕士研究生,Tel.13840395238,E-mailchenjp190@163.com;何仲贵(1965-),男(汉族),宁夏盐池人,教授,博士,主要从事药物新剂型与制剂新技术研究,Tel.024-23986321,E-mailhezhonggui@gmail.com。第5期陈继平等：注射用尼莫地平亚微乳的处方筛选及性质考察2352方法与结果2.1亚微乳处方筛选-1-1尼莫地平在大豆

6、油中的溶解度<2.4g•L，在米格列醇812中的溶解度>9.9g•L，采用大豆油与-1-1米格列醇812质量比为1:4的混合油作为油相，用量为100g•L，尼莫地平用量为0.2g•L，大豆磷脂与PluronicF-68做混合乳化剂。初步研究表明，大豆磷脂与PluronicF-68质量比在3:1～1:1，混合乳化剂的用量质量分数为0.9%～1.5%，稳定剂油酸的用量质量分数在0.1%～0.3%之间制备的初乳外观较好。初乳的制备：将尼莫地平、大豆磷脂、油酸和维生素E在70℃下搅拌溶解于大豆油和米格列醇812的混合油中作为油相，另取PluronicF-68、甘油70℃下溶解于适量注射

7、用水中，作为水相。-1在磁力搅拌、70℃下将水相滴加入油相中，22000r·min高速搅拌10min，即得。以大豆磷脂与PluronicF-68的质量比（A）、乳化剂的用量（B）、油酸的用量（C）为考察因素，以Ke为评价指标，考察各因素对初乳稳定性的影响，以筛选最优处方。正交试验设计见表1。按“2.4.1”条方法测定Ke值，结果见表2Table1Factor-leveltableoforthogonaltestforformulationoptimizationFactorABCLevelm