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1、第6卷第5期中国药剂学杂志Vol.6No.52008年9月ChineseJournalofPharmaceuticsSep.2008p.234文章编号:(2008)05-0234-08注射用尼莫地平亚微乳的处方筛选及性质考察112111陈继平,荣蓉,李建文,宁婷,冯海俊,何仲贵(1.沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016;2.无锡华瑞制药有限公司,江苏无锡214092)摘要:目的制备稳定的注射用尼莫地平亚微乳剂。方法以离心稳定常数(Ke)为指标,用正交设计法筛选尼莫地平注射用亚微乳的处方和工艺,测定制剂的zeta电位、粒径、pH值和相变温度。结果所制备的注射亚微乳外观为乳白色
2、,略带蓝色乳光。3批样品的Ke值分别为3.4、3.6、3.4;zeta电位分别为-33.2、-33.0、-35.8mV;平均粒径分别为153、154、150nm;pH值分别为7.24、7.19、7.23;相变温度为83℃。结论制备工艺可行,制剂物理稳定性较好,pH值符合静脉注射的要求。关键词:药剂学;亚微乳剂;正交试验;尼莫地平;制备工艺;物理常数中图分类号:R94文献标志码:A尼莫地平(nimodipine)是第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂,具有保护和促进记忆、促进智力恢复的作用,临床上用于预防蛛网膜下隙出血后的血管痉挛。市售剂型有片剂、胶囊剂和注射剂,其中片剂和胶囊剂口服生物
3、利用度低,个体差异较大。尼莫地平溶解度低,其注射剂中加入了体积分[1]数20%以上的乙醇作为助溶剂,注射时易产生局部刺激性,静脉注射稀释时会析出结晶。作者以离心稳定常数(Ke)为指标,用正交设计法筛选注射用尼莫地平亚微乳的处方和工艺,期望制备稳定的注射用尼莫地平亚微乳剂,增大尼莫地平的溶解度,降低毒性及不良反应。1仪器与材料LDZ5-2低速自动平衡离心机(北京医用离心机厂),DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(河南巩义英峪予华仪器厂),LS230激光粒度仪(美国贝克曼公司),COULTERDELSA440SXzeta电位测定仪(美国贝克曼公司),DDS-11C电导率仪(上海
4、雷磁仪器厂),AH-100D高压均质机(ATS工业系统有限公司),WFZ800-D2紫外-可见分光光度计(北京第二光学仪器厂),SZ-96自动纯水蒸馏器(上海亚荣生化仪器厂),DT-100A电子天平(沈阳杰龙仪器有限公司),FA2104电子天平(上海精密仪器科学有限公司),FJ-200高速分散匀质机(上海标本模型厂)。尼莫地平原料药(济南东风制药厂有限公司,纯度质量分数为99.6%),注射用大豆油(辽宁铁岭北亚药用油有限公司)、中链脂肪酸甘油酯(米格列醇812,辽宁铁岭北亚药用油有限公司),大豆磷脂(SPC,上海太伟药业有限公司),注射用甘油(浙江遂昌甘油厂),Pluronic
5、F-68(poloxamer188,德国BASF),油酸(天津博迪化工有限公司),其他试剂(分析纯,市售)。收稿日期:2008-04-09作者简介:陈继平(1982-),男(汉族),辽宁沈阳人,硕士研究生,Tel.13840395238,E-mailchenjp190@163.com;何仲贵(1965-),男(汉族),宁夏盐池人,教授,博士,主要从事药物新剂型与制剂新技术研究,Tel.024-23986321,E-mailhezhonggui@gmail.com。第5期陈继平等:注射用尼莫地平亚微乳的处方筛选及性质考察2352方法与结果2.1亚微乳处方筛选-1-1尼莫地平在大豆
6、油中的溶解度<2.4g•L,在米格列醇812中的溶解度>9.9g•L,采用大豆油与-1-1米格列醇812质量比为1:4的混合油作为油相,用量为100g•L,尼莫地平用量为0.2g•L,大豆磷脂与PluronicF-68做混合乳化剂。初步研究表明,大豆磷脂与PluronicF-68质量比在3:1~1:1,混合乳化剂的用量质量分数为0.9%~1.5%,稳定剂油酸的用量质量分数在0.1%~0.3%之间制备的初乳外观较好。初乳的制备:将尼莫地平、大豆磷脂、油酸和维生素E在70℃下搅拌溶解于大豆油和米格列醇812的混合油中作为油相,另取PluronicF-68、甘油70℃下溶解于适量注射
7、用水中,作为水相。-1在磁力搅拌、70℃下将水相滴加入油相中,22000r·min高速搅拌10min,即得。以大豆磷脂与PluronicF-68的质量比(A)、乳化剂的用量(B)、油酸的用量(C)为考察因素,以Ke为评价指标,考察各因素对初乳稳定性的影响,以筛选最优处方。正交试验设计见表1。按“2.4.1”条方法测定Ke值,结果见表2Table1Factor-leveltableoforthogonaltestforformulationoptimizationFactorABCLevelm
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