rmhTRAIL联合地塞米松、沙利度胺治疗RPMI8226移植瘤的实验研究

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1、中文摘要rmhTRAlL联合地塞米松、沙利度胺治疗荷RPMl-8226裸鼠移植瘤的实验研究摘要目的：多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是浆细胞恶性增殖性疾病。目前治疗以联合化疗为主，不能达到完全治愈，患者的5年生存率小于25％。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumornecrosisfactorrelatedapoptosisinducingligand．TRAIL)又称为Ap02Lligand，属于TNF超家族成员。TRAIL能够诱导多种肿瘤细胞及转化细胞凋亡而对大多数正常细胞无影响。在骨髓瘤的

2、前期相关研究中，人们发现TRAIL与多种药物联合后能提升骨髓瘤细胞细胞表面死亡受体表达，同时下调抑癌基因的表达达到较好的抑瘤功效。重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(recombinantmutanthumanTRAIL，nnhTRAIL)增加了TRA工L的稳定性、溶解性及生物活性，较TRAIL更具抑瘤活性。为进一步验证我们用人多发性骨髓瘤RPMI-8226细胞移植瘤裸鼠模型，观察rmhTRAIL联合地塞米松、沙利度胺的体内抗瘤作用以及药物毒性，为临床应用提供依据。方法：移植瘤裸鼠模型建立：BALB／C-nu／

3、nu裸鼠SPF条件下饲养，取对数生长期的RPMI-8226细胞，接种到裸鼠的右肩背部，成瘤后，进行传代。完整取出移植瘤切割成70～lOOmm3接种到裸鼠右肩背部，同时将部分瘤体打成匀浆观察其细胞形态，待移植瘤体积长至300---500mms大小时，取肿瘤无自中文摘要发性出血，坏死，感染的荷瘤裸鼠作为实验对象。1．实验分组及给药：依据平均瘤体积的大小，分为6组，每组6只：A组(非药物处理组)，B组(rIIlhTRAIL单药组)，rmhTRAIL5mg／kgdHo：C组(地塞米松单药组)，地塞米松8mg／kgd。吨¨：

4、；D组(沙利度胺单药组)，沙利度胺75mg／kgdHo；E组(rIIlhTRAIL联合地塞米松组)，rmhTRAIL5mg／kgdH。，地塞米松8mg／kgdl-4，蛐；F组(rmhTRAIL联合沙利度胺组)，rmhTRAIL5mg／kgdHo，沙利度胺75mg／kgdH。。沙利度胺采用灌胃余全部采用腹腔注射给药。给药完成后观察至d：。后处死存活裸鼠。(1)rIIlhTRAIL联合地塞米松抑瘤情况观察A，B，C，E组。(2)rmhTRAIL联合沙利度胺抑瘤情况观察A，B，D，F组。2．抑瘤情况观察：给药前及给药开始

5、后隔天用游标卡尺测量荷瘤裸鼠移植瘤瘤体的长径(a)和短径(b)，依据公式瘤体积=ab2／2[垮】，相对体积=给药后移植瘤体积／给药前移植瘤体积，计算实验各组移植瘤体积大小及相对体积大小。待全部治疗结束后，依据公式‘51：抑瘤率=(1．治疗组平均瘤体积／对照组平均瘤体积)×100％，计算各治疗组的抑瘤率。通过比较实验各组荷瘤裸鼠移植瘤的体积增长情况及抑瘤率，分析rmhTRAIL单药或联合地塞米松、沙利度胺应用对移植瘤生长的影响。同时分析荷瘤率及荷瘤鼠最终存活情况，评估单药或联合用药在体内的抗瘤活性。3．观察药物对荷瘤

6、裸鼠的不良反应，包括荷瘤鼠精神状态、进食水多少、体重变化。中文摘要4．病理学检查：D20处死全部裸鼠，剥离瘤组织做病理切片HE染色，光学显微镜下观察瘤组织的瘤细胞密集程度(每40倍视野)及细胞形态。5．应用SPSSl3．0软件进行数据分析，各组动物给药前后对荷瘤鼠移植瘤体积及重量的变化采用重复测量方差分析，实验各组的移植瘤相对体积采用单向方差分析，设定P

7、析3种药物对RPMI-8226细胞增殖抑制的效果：A组荷瘤裸鼠移植瘤体积逐渐增大从DO(373．+--40．0)至D20(12824．5±6960．7)，差异显著(P

8、)(P