咔啉类GSK3β抑制剂的发现

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1、哇盐娄鱼墨垦=兰邑控剑剂煎筮垫⑧论文作者签名：—j兰也平一指删雠：撤‰论文评阅人1：评阅人2：评阅人3：评阅人4．评阅人5：随：堡迁l驾盥，堡迸!訇——⋯隐!鱼进!目答辩委员会主席：量：1奎数搀委员1：鞋鑫到拯，委员2：巡拦霪．副擞⋯委员3：塞：l查趱委员4：垒意遭坠熬拯委员5：整霆呈匿l壹邋一答辩日期：叁；蒯bor’嚣signature：Supervisor’ssignature：ExternalReviewers：ExaminingCommitteeChairperson：ExaminingCommitteeMembers：D

2、ateoforaldefenee：浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙姿态堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工怍的同志对本研究所敞的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝鋈太堂有权保留并向国家有关部门或机构送交每论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权

3、澎姿盘堂可以将学位论文的垒雹；或部分内容编入有j廷熬据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日浙江大学硕士论文致谢本论文工作是在导师蒋勇军副教授的悉心指导下完成的，从论文的选题，文献的综述，实验方案的设计，实验手段的选择以及科学论文的写作，每一步无不凝聚着导师的心血和教诲。导师严谨的治学态度、执着的工作热情和渊博的理论知识一直为我所敬佩，也将激励我在以后的人生道路上不断积极进取。在此表示衷心的感谢和诚挚的

4、敬意。同时感谢俞庆森、张华星、骆成才、邹建卫、胡桂香、赵文娜老师在我研究生整个过程中给与的悉心的指导和帮助，他们与我不仅是良师更是生活上的益友。衷心感谢实验室的师兄弟姐妹：代冬梅、许林、吕婧、陆绍永、桑鹏、高权新、潘善飞、吕杨、刘艳会、郑志利、吴凌宾及所有关心帮助过我的人，在他们身上我学到了许多，为我的学习和生活增添了无限的乐趣。祝愿大家在现在和以后的学业和事业中一帆风顺。最后，我要特别感谢我的家人对我20多年来求学生涯的默默支持和鼓励，谨向他们致以最崇高的敬意。代娜2012年1月于求是园浙江大学硕士论文摘要摘要GSK．3B在胰岛

5、素信号传导中起着关键作用，它通过磷酸化肝糖激酶进而影响体内血糖的浓度。GSK．3p抑制剂是潜在的II型糖尿病的治疗药物，本论文主要以GsK．3p为靶标，通过计算机分子设计与合成，旨在发现高效的新型GSK．3p小分子抑制荆，概述如下：第一部分，在实验室已有研究结果的基础上，针对将要合成的目标化合物．选出具有代表性的四个化合物运用AutoDock软件进行分子对接，预测其与GSK一3130々相互作用模式。结果表明，目标化合物与GSK．36的作用方式均为氢键作用，并表现出一定的抑制活性。第二部分，p．咔啉是一类吡啶并吲哚环的化合物，其经典

6、的成环方法为P．S反应，本文采用L．色胺或L．色氨酸为原料运用多种合成方法合成了多个3位取代的p．咔啉衍生物与2个p咔啉．1．酮类衍生物，并对目标化合物的结构运用质谱，氢谱等手段进行验证。最后经体外分子水平GSK．38抑制活性药理试验，发现了数个lC50值为微摩尔每升的新型GSK-3D激酶抑制剂，其中，3．羧酸．p咔啉的ICso值为1．4281xmol／L，抑制活性最好。关键词：GSK．3D，GSK．3D抑制剂，分子对接，p．咔啉衍生物，有机合成抑制活性Ⅱ浙江大学硕士论文AbstractGlycogensynthasekinase

7、一3p(GSK-3p)playsakeyroleinthecourseofinsulinsignaltransduction，whichaffectstheconcentrationofbloodsugarbyphosphorylatingtheglycogenkinase．PotentialGSK-3pinhibitorsprovideanalternativestrategyfortreatingtypeIIdiabetes．Inthisdissertation．inordertodiscovernovelhigh-effic

8、iencyGSK一3psmallmoleculeinhibitorsbythecomputermoleculardesignandsynthesis，GSK·3Bwastakenasthetarget．Itcanbedividedintotwopa