银黄注射液和银黄口服液在大鼠体内的药动学药效学研究和代谢组学初步研究

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1、四川大学博士学位论文银黄注射液和银黄口服液在大鼠体内的药动学-药效学研究和代谢组学初步研究姓名：高荣申请学位级别：博士专业：药剂学指导教师：张志荣20070428四川人学博十学位论文银黄注射液和银黄口服液在大鼠体内的药动学一药效学研究和代谢组学初步研究导师张志荣教授博士研究生高荣论文摘要目前中药的作用机理研究大多照搬化学药的研究模式，即少数有效成分的药物动力学研究和病理模型的药效动力学研究。但是既然中药大多为复方且成分非常复杂，那么少数有效成分的药物动力学研究就不能代表整个中药复方的药动学特征，而且这也

2、不符合中医的“整体论”：另外，由于中医的证候非常复杂，很难选择某个或某几个相关性高、特异性强的实验室“金指标”，使中药药效动力学研究变得较为困难。代谢组学的兴起，为中药作用机理的研究带来难得的机遇。代谢组学是指对生物系统对病理生理刺激及基因改变的代谢应答的定量分析，是一种探索机体及其共生物的整体代谢机制的方法，它主要研究药物作用于机体后内源性代谢物的变化，更直接地反映生化过程和状态改变，又与中医药整体动态性原则具有很大的趋同性。为了揭示中药复方的药物动力学和药效动力学研究缺陷，了解代谢组学在中药复方作用

3、机理研究上的优势和潜力，本课题选择银黄注射液和银黄口服液分别进行经典的药物动力学、药效动力学研究和代谢组学的初步研究。银黄注射液和银黄口服液由金银花提取物和黄芩提取物制备而成，具有清热、解毒、利咽之功效，用于急性扁桃体炎、上呼吸道感染及风热犯肺而致发热、咳嗽、咽痛等症。绿原酸和黄芩苷分别是会银花和黄芩的主要有效成分，其中绿原酸具有抗炎、保肝利胆、抗茼抗病毒等作用，黄芩苷具有抗炎、抗菌抗病毒、保护缺血再灌注损伤、保肝利胆等作用。摘要1银黄注射液和口服液体内分析方法研究1．I血浆中同时测定绿原酸和黄芩苷的H

4、PLC方法研究利用甲醇一乙腈(3：1)的混合溶剂提取血浆中的绿原酸和黄芩苷；使用CIs色谱柱，流动相为O．2％磷酸水溶液(A相)一甲醇／乙腈(1：1，B相)，当B相由15％线性递增至54％时可使两成分得到满意的分离；检测波长绿原酸为327nm，黄芩苷为278nm；流速为lml·min～；葛根素和芦丁分别作为绿原酸和黄芩苷的内标。绿原酸和黄芩苷的线性浓度范围分别在0．388．12．4／．tg·ml“和O．485—124lag·ml。内其相关系数均大于0．998：绿原酸和黄芩苷的日内、日问精密度的RSD值均

5、分别小于7％和9％，准确度RE值的范围分别为．9．5％至．3％和一4．2％至1．8％：绿原酸和黄芩苷的检测限分别为0，194gg·ml。和0．122p-grml～，定量限分别为O．388gg。ml‘1和0．485ggml～。L2尿液中毛细管区带电泳代谢指纹图谱分析方法研究建立了基于毛细管区带电泳的大鼠尿样代谢指纹图谱的电泳方法：选择浓度为40mmol／L且pH值为8．2硼酸盐缓冲溶液作为毛细管电泳的背景电解质，电泳电压为24kV，毛细管柱温为25℃，进样量为3sxO5psi．，检测波长为214nm。所得

6、到的二维指纹图谱以ASCII格式输出excel数据，然后载”计算机辅助相似性评价系统”，校正指纹图谱中对应组分色谱峰的迁移时『白J后，求算出各指纹图谱全谱的相合系数(夹角余弦法)以比较各组内指纹图谱的相似度。对所建立的大鼠尿样的毛细管代谢指纹图谱方法进行了方法学考察，发现方法的重现性和稳定性良好：大鼠表现在尿液代谢指纹图谱上的个体差异较小。2银黄注射液和口服液的药动学一药效学研究2．1银黄注射液和口服液的药物动力学研究10只雄性wistar大鼠，随机均分成两组，分别Ip次跏ii-tt{0'／i3-．射液

7、0．5m1．kg一。和坼次灌胃银黄口服液20mlkg～，收集不f州时M点的m液2四川大学博士学位论文样品，离心获得血浆，用上述建立的HPLC方法分别测定不同时削点的绿原酸和黄芩苷的浓度，用DASl．0药动学程序求算药动学参数并进行药动学模型拟合。结果表明大鼠单次静注银黄注射液后，血浆中能够同时检出绿原酸和黄芩苷，其中绿原酸的药一时曲线变化呈三室开放模型，黄芩苷的药一时曲线变化呈二室开放模型：大鼠单次灌胃银黄口服液后，血浆中检不出绿原酸，而黄芩苷的药一时曲线呈多峰现象，其fm。分别为O．5、3、5、12h

8、，其绝对生物利用度为15．2％。2．2银黄注射液和口服液的药效动力学研究30只Wistar大鼠，早6各半，随机均分为口服液组、注射液组和对照组，每组10只．早6各半。口服液组和注射液组连续给药4天，每天2次，每次分别灌胃银黄口服液lml和静注银黄注射液0．2ml；对照组自由取食和饮水不做任何处理。三组每只大鼠分别在第3天以1％的角叉菜生理盐水溶液于双后爪足趾皮下分别注射0．1ml造炎症模型，分别于给药前、给药后不同时间点测量各鼠的右后爪体积