极低密度脂蛋白受体的基因表达调控序列探讨

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1、华中科技大学博士学位论文极低密度脂蛋白受体的基因表达调控序列探讨姓名：张明涛申请学位级别：博士专业：生化与分子生物学指导教师：屈伸2003.4.1华中科技大学同海医学院2003届博士学位论文主要缩略词Raw264．7Macrophages巨噬细胞BSAbovirLeserumaIbumen牛血清自蛋白OMEMoptimizeminimumessentialmedium优化的最低必需培养基FBSFeralbovines。““胎牛血清VLDLRverylo“d”8时Iipop喊。”挥。。p盼极低密度脂蛋白受

2、体LBRlo。wdensiwli。poplroteinreceptor配体结合重复序列liwl～⋯⋯⋯～LDLRU儿recept甜呵屯l砒edptotein低密度腊蛋白受体LRPReceptor豳∞ciatedDrolein低密度脂蛋白受体相关蛋白RAPl{pop∞把inlip鹤e受体相芙蛋白LPL椭glyceride脂蛋白胎肪酶TG口·migratingverylowdensity甘油三酯。-VLDLlipoprotei“p．迁移率极低密度脂蛋白sREslerolregulatIo哆。l。m曲’固簿诃

3、控元件c，EBPc’”h锄吲『-bindingp’。培in增强子结合蛋白sp．】sp～spi转录因子GRE／REglucocorticoid／androgenreceptor。‘‘⋯⋯‘ERElem啊n糖皮质激素／雄激素受体元件HsTFestrogenreceptorelement雌素受体调控元件oTF．1heat-shocktranscriptionfactor热休克蛋白转录因子ccAATboxo。扭Ⅱ1”binding缸a“3翻pio“蠡沮”八聚体绪合蛋白转录因子h。NF-Ybindingeleme

4、nt转录因子Y调控元件k：NY．Ybindingelement碱基对prRba∞p毫峨5)千碱基对uVA(R)polym∞：c二n他日酣on聚舍酶链式反应urok蛔∞_pl蛳m噼na脚alDr尿激酶型组织纤溶酶原激活物PAI-1(IⅢptor)(受体)plasminogenactivatorinhibitor-I组织纤溶酶原激活物抑制物一1apo-EaDo—lipoproteinE载脂蛋白一E华中科技大学同济医学院2003届博士学位论文极低密度脂蛋白受体的基因表达调控序列探讨中文摘要动脉粥样硬化(Ath

5、erosclerosis，AS)是心血管系统的最常见疾病之一，AS的特征性病理变化之一是As斑块处细胞内脂质堆积及泡沫细胞的形成。f其发病机制至今未完全阐明。在众多的发病因素中，血浆脂t蛋白的代谢募常与其关系最为密切，因此脂蛋白和脂蛋白受体的相互作用可能在AS的发生、发展中起着重要作用。0x—LDL和清道夫受体途径，是已被阐明的AS形成的一个重要途径。近年的研究表明，甘油三酯(triglyceride，TG)水平和心血管疾病的发病率呈正相关，而且TRL通过脂质交换可促进形成有较强致粥样作用的小密LDL和

6、富含胆固醇的残粒，可以促进AS的形成。越来越多的临床证据表明TG是AS的独立危险因子。研究表明：人的动脉粥样硬化斑块中的SMC和M中能表达VLDLR；新谣兰家兔饲以胆固醇第三周，主动脉中s眦和M中中表达的VLDLR即明显增高，14周时升高100倍。且在所有脂蛋白受体中升高幅度最大。这种表达上调的机制及动脉粥样斑块之间的关系，目前尚不清楚。才’—y7／极低密度脂蛋白受体(VerylowdensitylipoproteinReceptor，VLDLR)属于低密度脂蛋白受体(Lowdensitylipopro

7、teinReceptor，LDLR)超家族，与家族其它成员一样，VLDLR结构上由五个结构域组成。fVLDLR和LDLR、LRP的组织分布不同，其主要分布在肝外组织，如骨骼肌、心肌、脂肪组织等，它能结合含apoE的脂蛋白(VLDL．B．VLDL、CM残粒等)及LPL等，因而被认为主要参与甘油三酯的代谢，特别是富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)的代谢。腺病毒介导的VLDLR体内转移至LDLR-／-小鼠，可纠正其高胆固醇血症，而成为LDLR缺陷所致家族高胆固醇血症患者基因治疗的侯选基因。Tacken等对VLDL

8、R基因敲除鼠和2华中科技大学同济医学院2003届博士学位论丈转基因鼠的研究发现，VLDLR基因缺失能导致血管内膜增厚。而VLDLR基因突变鸡表现为雌性不育，同时表现出严重的高血脂症及早期AS特征。近来随着研究的深入，发现VLDLR与血液凝固，细胞迁移及神经细胞的定位等重要功能相关。近来的研究表明，VLDLR基因上游调控序列-843bp到．836bp(C／EBP结合位点)和．703bp707bp(反向CCAAT盒)的序列在VLDLR的表达调控