论中药调控肝低密度脂蛋白受体基因表达的研究进展

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1、论中药调控肝低密度脂蛋白受体基因表达的研究进展论文关键词：中药；肝脏低密度脂蛋白受体；基因表达；综述　　论文摘要：在梳理近年国内外降脂中药研宛成果的基础上，分别从降脂中药体外筛选模型、有效单体、复方争单味降脂中药以及降脂中成药等几个方面详细阐述降脂中药调控肝LDL－R基因表达的研究现状，使中药药理的作用靶点、作用环节及作用机理更加清楚，促进中药新药研究及临床疗效的提高和中医药理论的创新。近年来，随着分子生物学、药理学的发展，从分子、基因水平阐明中草药调脂机制，已成为中外医家研究的重点。针对脂质代谢关键环节——肝低密度脂蛋白受体(Lotein－receptorLDL－R)基因为切入点，

2、以中药单体、单味中药、复方汤剂通过提高肝LDL－R基因表达治疗脂质代谢紊乱取得较大进展，现仅就国内外相关研究综述如下。　　　　1　肝LDL－R对脂质代谢的调控机制　　LDL－R于1973年由美国Goidstein和BroRNA分子稳定性的提高与降低。当细胞处于高胆固醇负荷时，可下行抑制LDL－R基因的转录，使其表达下降，LDL－R数目减少，反之亦然。进一步研究发现这一机制与LOL－R基因启动子5－区域存在的固醇调节元件结合蛋白的合成及其与LDL－R基因启动子固醇调节元件(SRE－1)的结合有关。当细胞固醇缺乏时，SRE－I作为一个条件性增强子促进LDL-B基因表达。相反则抑制LDL－

3、R基因表达，这一精巧的固醇反馈抑制性调控机制，使细胞能够保持胆固醇的精巧平衡，又保证细胞有足够胆固醇的可利用，又不致堆积过多造成危害。　　胆固醇经LDL－R受体途径输入细胞的量取决于低密度脂蛋白(LOG－CoA还原酶基因和LDL基因的协同调节，从而上调LDL基因转录和受体活性的作用而达到降脂的目的。[　　　　3　中药单体或单味中药对肝LDL－R基因表达的调控机制　　随着降脂中药研究的不断深入，单味中药或中药单体因其调节LDL－R基因表达与降脂机理比较明确，成为降脂新药开发的重点。潘淮宁等，用黄连素提出物——盐酸小檗碱处理肝细胞，发现肝LDL－R基因表达明显增加，且其表达强度与加入的盐

4、酸小檗碱浓度及作用时间呈正相关，这说明盐酸小檗碱能通过增加LDL－R的表达而有效的调节细胞对脂蛋白的摄取和代谢，维持细胞外LDL－C水平的稳定；中国医学科学院医药生物技术研究所蒋建东博士经过多年攻关，从基因序列、细胞、动物实验以及临床治疗等多个层面和角度，对小檗碱降低血中胆固醇和甘油三酯的药理作用、药效和分子机理进行了系统研究，发现小檗碱是在基因转录后水平上，通过作用于3’UTR区域稳定肝LDL－R－mRNA来降低血脂，与目前使用的他汀类降血脂药物的作用机理完全不同，这在理论上为从中药寻找新型降脂药物提供了新的分子靶点和思路。单味中药或中药单体通过调节HMG－COA还原酶和LDL－R

5、基因的表达可调节脂质代谢。林秋实等，发现山楂及山楂酮能降低HMG－COA的活性，能抑制内源性胆固醇的合成，同时直接激活LDL－R基因的表达和大鼠肝LDL－R的翻译水平；YangTT等，报道绿茶及其有效成分——儿茶酚可通过抑制胆固醇合成，活化胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP)，促进LDL－R基因高效转录；姜传仓等，发现丹参的抑制内源性胆固醇合成与对LDL受体具有反锁性正诱导有关，利用斑点印迹杂交技术发现月参素能激活LDL－R基因的表达和诱导LDL－R转录水平的提高；张晓东等，利用红曲的提取物—醇溶性红曲红色素，采用反转录聚合酶链式反应法检测组织中脂蛋白酶mRNA和LDL－R－mBNA

6、的表达，发现醇溶性红曲红色素通过上调肝组织中LPL－mRNA转录和肝组织中LDL－R－mRNA转录而调节血脂水平，这可能是血脂康调节血脂、预防动脉粥样硬化的分子机制之一。　　一些单味中药或中药单体也可通过多部位、多靶点增加肝细胞表面的LDL—R受体数量与活性，增强肝脏LDL－R基因表达，纠正脂质代谢紊乱。范春雷等，利用爪蟾卵母细胞建立人类清道夫受体SR－AI基因表达调控系统，发现具有活血化瘀功用的川芎嗪不仅可增强肝脏LDL—R基因表达，也可抑制诱导肝SR－AI表达，且有量效关系，说明川芎嗪是通过多靶点多途经干预调控脂质代谢的；窦晓兵等，证明姜黄提取物——姜黄素不仅通过促进LDL－R表

7、达增加对LDL的吸收，使外周血液中的TC和TG下降，还通过SREBP途径来促进LDL－R的表达，且具有明显的量效关系的；蔡海江等，发现大黄主要含葸醌衍生物调脂作用不仅与其泻下影响肠道对胆固醇吸收有关，还提高高脂血症大鼠肝LDL－R－mRNA基因表达增加，达到治疗高脂血症的目的。　　　　4　降脂中药——肝LDL－R基因表达体外筛选模型的研究　　建立一种简便的直接检测人类LDL－R活性的降脂中药筛选细胞模型，作为高效筛选调脂中药的方法和阐明中药的降脂机理的平台