极低密度脂蛋白受体转录调控的信号转导机制研究

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1、华中科技大学博士学位论文极低密度脂蛋白受体转录调控的信号转导机制研究姓名：王燕申请学位级别：博士专业：生物化学与分子生物学指导教师：屈伸;冯友梅2003.4.1华中科技大学同济医学院博士论文(2003)VLDLRASLDLRMAPKsERKCHOeellldl．A7LPLTGCHB，VLDLSREbpkbPCRapo-EBSAOMEMFBS1640VSMC主要缩略词verylowdensitylipoproteinreceptoratherosclerosislowdensitylipoproteinreceptormitogen—activatedproteinkinasesextr

2、acellularsignal-regulatedkinasechinesehamsterovarycellamutantCHOlackingLDLreceptorlipoproteinlipasetriglyceridecholesteroIB·migratingverylowdensitylipoproteinsterolregulatoryelementbasepair(s)kilobasepale(s)polymerasechainreactionapo-lipoproteinEbovineserumalbumenoptimizeminimumessentialmediumfe

3、talbevineSerumDPMJ1640nutritionmediumvascularsmoothmusclecells极低密度脂蛋白受体动脉粥样硬化低密度脂蛋白受体丝分裂原激活蛋白激酶细胞外信号调节激酶中国仓鼠卵巢细胞LDLR缺陷的CHO细胞脂蛋白脂肪酶甘油三酯胆网醇P．迁移率极低密度脂蛋白固醇调控元件碱基对千碱基对聚合酶链式反应载脂蛋白一E牛血清白蛋白优化的最低必需培养基胎牛血清DPMI1640营养培养基血管平滑肌细胞华中科技大学同济医学院博士论文(2003)chylomicronsmaerophageCCAAT／enhancer-bindingproteinnuclearfa

4、ctor-Ytriglyeeriderichlipoproteinurokinase-typeplasminogenactivatorplasminogenactivatorinhibitor-I乳糜微粒巨噬细胞CCAuAT／增强结合蛋白核因子一Y富含甘油三酯的脂蛋白纤溶酶原激活物纤溶酶原激活物抑制物2BYJ．Ⅲ胁㈣州眦枞眦华中科技大学同济医学院博士论文(2003)极低密度脂蛋白受体转录调控的信号转导机制研究中文摘要近年来流行病学调查发现，高甘油三酯血症是冠心病发病的独立危险因子，但甘油三酯致动脉粥样硬化(atherosc]erosiS，AS)的机制尚不清楚。极低密度脂蛋白受体(ver

5、y]owdensitylipoproteinreceptor，VLDLR)作为介导细胞摄入富含甘油三酯脂蛋白(triglyceriderich1ipoprotein，TRL)的主要受体，很可能在泡沫细胞形成、动脉粥样硬化病变的发生发展中具有重要的作f用。国外在AS兔模型中的研究显示：主动脉中膜SMC和M耷中表达的～VLDLR明显增高，最高可达正常的100倍。我室前期研究也发现VLDL、B—VLDL能诱导小鼠腹腔臣噬细胞中的VLDLR表达上调，促进细胞摄取富含甘油三酯的脂蛋白，形成泡沫细胞。此效应可能在甘油三酯致动脉粥样硬化病变过程中发挥重要作用，因此，VLDL、B—VLDL诱导巨噬细胞

6、VLDLR表达的机制成为亟待研究探讨的课题。在BeWo等多种细胞中的研究发现，VLDLR5’端转录调控区有两个特定的调控序列可分剐与胞内转录因子cC从T／增强结合蛋白(C／EBP)和核因子一Y(NF-Y)结合，调控VLDLR的基础表达。在单核细胞分化为臣噬细胞的过程中，NF-Y的活性大幅增强的同时VLDL受体表达也显著升高。上述资料提示C／EBP和NF-Y可能参与VLDLR的诱导表达调节。C／EBP和NF-Y均是ERKl／2的磷酸化底物，而B—VLDL、VLDL及其组分或代谢产物可激活某些细胞内PKC依赖性的华中科技大学同济医学院博士论文(2003)ERKl／2信号途径，进而调控基因表

7、达、细胞增殖等多项细胞功能。另外，VLDL还可激活MAPK家族的另一成员一p38。这些脂蛋白激活的胞内信号途径均有可能介导其诱导VLDLR表达上调的效应。除此之外，目前关于信号途径与VLDLR表达调控的实验研究仅有一项报道：在BeWo细胞中VLDLRmRNA基础表达水平可受到PKA信号途径激动剂8-bromo—cAMP的明显抑制，提示PKA信号途径也可能与VLDLR受其配体诱导的表达调控相关。1—，，一一(≮>一———j面萄西菌爱目窭燃探讨介导