斑蝥素和斑蝥素类衍生物研究进展

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1、斑蝥素及斑蝥素类衍生物研究概况2008级博士初华丽学号:B0815701由鞘翅目芫菁科(Meloidae)昆虫体内提取的斑蝥素（cantharidin，C10H12O4）是一种重要的抗癌物质，它是一种单萜类的防御物质，其性寒味辛，有剧毒。中医认为“斑蝥的药用价值在于其外用能蚀死肌、敷疥癣、除恶疮，内服有攻毒、逐瘀散结、抗肿瘤等作用”【1】。现代药理学的研究证实：斑蝥素具有很好的抗菌、抗病毒作用，可以很好治疗皮肤上的病毒性疣、瘤等疾病。除此之外，斑蝥素有很好的抗癌活性，特别是对原发性肝癌有特效。随

2、着人们对斑蝥素研究的逐渐深入，斑蝥素开始被广泛利用，而斑蝥素类的衍生物因为在保持了斑蝥素的抗癌活性的同时毒性降低，开始作为重要的抗癌药物被人们所重视并研究。1斑蝥素的研究概况1.1斑蝥素的结构及化学性质1810年法国学者Robiquet【2】首次从鞘翅目芫菁科昆虫中提取了斑蝥素晶体物质。此后被Gadamen【3】经研究证明了斑蝥素（cantharidin）的化学结构及性质。斑蝥素是一种单萜类的化学物质，其结构为外型-1,2-顺二甲基-3,6-氧桥六氢化邻苯二甲酸酐，其升华温度为120℃，熔点21

3、5～216℃。1.2斑蝥素的提取当前所用斑蝥素都是来自野外采集芫菁提取而得，1980年Dauben【4】在1.52×107kPa下利用Diels-Alder反应经12步合成了斑蝥素，但反应条件苛刻，产率底，不宜规模化生产。通过研究，人们发现斑蝥素具有溶解于丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯等油脂，并且微溶于热水的性质，将芫菁成虫干燥后粉碎，经浓盐酸酸化、丙酮提取、浓缩、重结晶，得到药用成分斑蝥素【5】。此后，周游等【6】应用自行设计的电刺激活体提毒装置，对大斑芫菁活体成虫内的斑蝥素进行了提取研

4、究。结果表明，利用电刺激作为主要手段进行人工提毒装置与传统的斑蝥死体提毒相比，活体提毒法能够充分利用活体芫菁成虫生活期中的再生恢复能力，获取更多的纯品斑蝥素，能够提高斑蝥资源的利用率，并且此方法具备加快提毒速度，降低成本，提高取毒安全性等优点，是一种更方便且使用的提取斑蝥素的新方法。梅清华等通过研究还探讨了用超声波的方法提取斑蝥素的最佳工艺【7】，其结果表明：以0.125mol·L-1氢氧化钠溶液作溶剂的情况下，600KHz超声波提取斑蝥素40min(25+15)可获得与煎煮法相当提取率(P>0

5、.05)，验证了该超声波提取工艺的可行性。研究者普遍采用中华人民共和国药典中规定的直接浸提法及酸水解法，李晓飞等研究对斑蝥样品制备方法进行改进，并且与药典中的方法进行比较【8】，结果表明：其改进后的酸水解法处理后的斑蝥素含量要高于采用药典中规定方法处理后的斑蝥素含量的1倍多，并且节约了材料，能源和水资源，是一种简单又经济的方法。1.3斑蝥素的活性、抗癌机制及临床功效斑蝥素作为重要的抗肿瘤中药材已经投入到了临床，实验表明，斑蝥素能够缓解原发性肝癌患者病情，平均能够延长患者11个月生存率【9】。除能

6、够有效的缓解原发性肝癌、贲门癌、食道癌、消化道肿瘤、乳腺癌、纤维瘤、肺癌等肿瘤症状外，斑蝥素还具有治疗尖锐湿疣（特别是妇女下生殖道尖锐湿疣）、风湿病、急性扁桃体炎乳腺癌、纤维瘤、何杰金氏病、等功效。随着斑蝥素越来越广泛的在临床上投入应用，对斑蝥素药物活性及其抗癌机理的研究成为当今的抗肿瘤药物研究的热门。而当前对斑蝥素药物活性的研究主要集中在国内，国外学者对其抗癌机制的研究较多。李晓飞等【10】将提取的斑蝥素作用于体外培养的人喉癌HEP-2细胞及人胃癌BGC-823细胞研究了斑蝥素对两种癌细胞的药

7、物活性，并得出结论：斑蝥素对人喉癌HEP-2细胞和人胃癌BGC-823细胞均有显著的抑制作用，且随药物浓度升高其抑制作用增强，测得其抑制中浓度分别为2.88µmol/L和54.85µmol/L，但细胞周期测定结果表明，斑蝥素未能够诱导HEP-2细胞发生凋亡。据王晓华等【11】报道，斑蝥素对人宫颈癌Hela细胞的增殖有抑制作用，24、48、72h的的IC50值分别为3.2、2.5和1.4µg／ml。且流式细胞术仪结合AnnexinV-FTTC/PI双染法定量检测发现，斑蝥素1.4mg/ml作用后2

8、4h的Hela细胞凋亡比例为5.3%，染色为FTTC+/PI-；72h时细胞凋亡比例增至22.1%，染色为FTTC+/PI+，结果证明细胞周期出现明显的G2／M期阻滞。2000年孙震晓等【12】研究并证明了斑蝥素及去甲斑蝥素能够诱导人红白血病K562细胞凋亡，且凋亡大部分发生在细胞周期的M期，也有少量发生在细胞间期。此外，高振梅等【13】试验并报道了斑蝥素对NTH/3T3细胞具有抑制作用，并呈剂量依赖关系，并预测了斑蝥素对防治纤维化有关疾病的前景。金伟等【14】采用MTT法和流式细胞技术，研究了