综述3：去甲斑蝥素靶向载药系统的研究进展2

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1、去甲斑蝥素肿瘤靶向载药的研究进展刘建宇综述赵绪元*审校（中南大学湘雅二医院药剂科长沙410011）作者简介：刘建宇（1973~），男，在读研究生，Email:yaoli2-3@163.com*通讯作者：赵绪元，男，硕士研究生导师。摘要：目的综述近年来关于去甲斑蝥素的抗肿瘤活性、诱导肿瘤调亡作用及新型靶向性剂型的研究。方法分析和归纳关于去甲斑蝥素的抗肿瘤活性、诱导肿瘤调亡作用及新型剂型靶向性研究的文献报道。结果和结论去甲斑蝥素对抗肿瘤作用和机制探讨较为详尽，制剂的研发多以增强去甲斑蝥素的肿瘤靶向性，减

2、少毒性反应，及延缓去甲斑蝥素的体内释放，延长药物的作用时间为主要目标，故而在新型靶向剂型的研发存在较大开发空间和应用前景。关键词：去甲斑蝥素肿瘤靶向载药去甲斑蝥素(norcantharidin,NCTD)是我国首先合成的新型抗肿瘤药物,具有较强的抗肿瘤活性，且抑瘤谱广，对人原发性肝癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、胆囊癌、肺癌等均有较好的治疗作用,[1]，但因其对机体的毒副作用较为明显，且半衰期短，仅为数小时，血药浓度迅速衰减，使肿瘤病灶区血药浓度很快便不能达到理想的有效治疗浓度。为加强其抗肿瘤作用，降低不

3、良反应，延长作用时间，近年来对去甲斑蝥素的缓释和肿瘤靶向载药的研究进展异常迅速。1、去甲斑蝥素抗肿瘤活性方面的研究去甲斑蝥素具有较强的抗肿瘤活性，在体内、外对人原发性肝癌（BEL-7402和SMMG-7721）、食道磷癌(CaEs-17)、人原发性胆囊癌(GBC-SD)等细胞株及腹水H22实体型肝癌的小鼠等均有较强的抗癌活性。赵聚山等[2]采用细胞生长抑制实验-MTT法检测去甲斑蝥素在体外对人肝癌细胞SMMC-7721和人胃癌细胞SGC-7901的生长的抑制作用，研究证明去甲斑蝥素在体外对两种肿瘤细

4、胞均有抑制作用，其中以对肝癌细胞SMMG-7721的作用更明显，不同浓度药物的抑瘤率为34.69~55.59%。Yang等[3]比较观察了去甲斑蝥素与阿霉素、丝裂霉素C对人肝细胞癌HepG2细胞生长的抑制作用，阿霉素、丝裂霉素C的IC508分别为7.3和27μmol.L-1，去甲斑蝥素为1900μmol.L-1；去甲斑蝥素（2mg.kg-1）于荷HepG2肿瘤裸鼠腹腔内连续注射12天，荷瘤裸鼠肿瘤生长速度明显减慢，生存期明显延长，提示去甲斑蝥素具有对人肝细胞癌的抑制作用。赵泽明等[4-5]应用去甲斑

5、蝥素对人原发性胆囊癌GBC-SD细胞及其转移瘤在细胞的增殖和调亡、体内外抑制、侵袭、相关基因的表达等诸多方面进行了实验研究。结果表明，去甲斑蝥素的LD50=139.96mg/kg，5Fu的LD50=117.2mg/kg。应用1/5LD50的去甲斑蝥素可使裸鼠移植瘤增长明显减缓（P<0.05），抑瘤率达42.63%[6]。若与5-FU合用，瘤体增长减缓更明显，抑瘤率达53.89%。去甲斑蝥素即对肿瘤细胞的增殖有抑制作用，也可诱导肿瘤细胞调亡，改变肿瘤细胞某些基因的表达从而发挥其抗肿瘤作用。对去甲斑蝥素

6、抑制人肝癌BEL-7402细胞生长机制的研究发现，其诱导人肝癌细胞调亡过程与癌基因bel-1的表达下调有关[7]。戴书静[8]等还发现去甲斑蝥素对人肝癌细胞的生长的抑制作用可能与增强核转录因子kappaB(NF-κB)的抑制分子IκBα的表达有关。去甲斑蝥素能够诱导人口腔癌细胞SAS和Ca9-22凋亡，且有时间和剂量效应。去甲斑蝥素诱导人口腔癌细胞Ca9-22和SAS凋亡过程，分别与癌基因蛋白bcl-2和bcl-XL表达下调有关[9]。戎煜等[10]用10μg.ml-1去甲斑蝥素处理体外培养的人乳腺

7、癌细胞系MCF-7。采用普通光镜、电子显微镜观察去甲斑蝥素对乳腺癌细胞的诱导凋亡现象。利用流式细胞仪分析凋亡细胞百分比，用蛋白印迹杂交方法对凋亡抑制基因bcl-2的表达情况进行检测。去甲斑蝥素处理12h后，可观察到MCF-7细胞变形、出泡，从培养瓶底脱离。细胞染色和电子显微镜可观察到染色质浓聚、边集，且随着药物作用时间的延长，凋亡细胞百分比逐渐增加。与对照组相比，凋亡抑制基因bcl-2的表达降低。表明诱导肿瘤细胞调亡可能是去甲斑蝥素抗肿瘤作用的分子机制之一。去甲斑蝥素诱导人乳腺癌细胞系MCF-7凋亡

8、,可能与细胞内活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)、线粒体膜电位以及钙离子浓度有关[11]。去甲斑蝥素对细胞周期和超微结构的影响，在电镜下观察到[12],去甲基斑蝥素可引起K562细胞染色质的不可逆性固缩,破坏其M/G1转换期染色质及核膜、核孔的重新组建,出现典型的细胞凋亡形态。Yi等［13］观察去甲斑蝥素对人白血病Ｋ562细胞株周期的影响，结果发现4μg.ml-18的去甲斑蝥素可使K562细胞阻滞在G2+M期，同时Ｓ期细胞减少；低剂量的去甲斑