s美他沙酮聚氨基酸类大分子前药的合成及药控释放研究

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1、西北大学硕士学位论文美他沙酮-聚氨基酸类大分子前药的合成及药控释放研究姓名：高丽娟申请学位级别：硕士专业：有机化学指导教师：张娟20100608摘要设计合成了两类美他沙酮大分子前药，采用多种手段对所合成的大分子前药进行表征，并模拟人体环境，对合成的大分子前药进行了药物控制释放研究。将DL一天冬氨酸在催化剂存在下聚合为聚DL．丁二酰亚胺(PSI)，用羟烷基修饰其侧链，得大分子载体聚【倪声．(N．羟烷基)-DL-天冬酰胺】，再将N．氯乙酰基美他沙酮与大分子载体的羟基反应，合成出了六种聚[a，伊(N．羟烷基)-D

2、L-天冬酰胺】．美他沙酮，并使用差示扫描量热仪及红外光谱对其进行了分析和表征。研究六种聚【嘶卢．(N-羟烷基)-DL-天冬酰胺】-美他沙酮前药在pH=1．1、pH=7．4和pH=10．0缓冲溶液中的释药速率。实验表明：合成的六种聚h伊(N一羟烷基)-O／．一天冬酰胺】．美他沙酮前药均能缓慢释放出母药美他沙酮；在相同的pH缓冲溶液及释放条件下，六种大分子前药随着聚[a,,a-(N-羟烷基)-DL一天冬酰胺】分子量的增大，释放出美他沙酮的速率变快。用L谷氨酸制备了聚谷氨酸苄酯(PBLG)，并用乙醇胺修饰其侧链，

3、得到水溶性好、可生物降解的聚[(2一羟乙基)也-谷酰胺】(PHEG)，然后与Ⅳ-氯乙酰基美他沙酮连接，得三种目标产物聚【(2一羟乙基)乞-谷酰胺】．美他沙酮，采用差示扫描量热仪及红外光谱对目标化合物进行了分析与表征。研究了聚[(2．羟乙基)也一谷酰胺】一美他沙酮在pH=1．1、pH=7．4和pH=10．0缓冲溶液中的释药速率。结果表明：合成的聚【(2-羟乙勘也一谷酰胺】．美他沙酮能缓慢释放出小分子母药美他沙酮；随着pH值的增大，合成的前药释放出母药速率加快。研究合成的九种大分子前药在pH=8．0的缓冲溶液中

4、，a．糜蛋白酶存在与空白时的释药速率。实验表明t在a．糜蛋白酶存在时，九种大分子前药释放出母药的速率均加快。关键词聚[a,／；-(N-羟烷基)-DL一天冬酰胺】，聚[(2一羟乙基)也一谷酰胺】，大分子前药，美他沙酮ABSTRACTTwokindsofmacromolecularprodrugsofmetaxaloneweresynthesizedandcharacterizedthroughvarioustechnologies．Thecontrolledreleasestudiesinvariousmed

5、iawereperformed．Thetargetcompoundwassynthesizedbythreesteps：(1)PolymerizedL-asparticacidtOPSI；(2)modifiedthesidechainbyhydroxyalkyl；(3)linkedN-Acetylchloridemetaxalonethetopolyk伊(N-hydroxyalkyl-DL—aspartamide)]．ThesixprodrugswerecharacterizedbyIRandDSC．The

6、resultsofdrugreleasestudiesshowedthatthereleaserateofmetaxalonefromlargemolecularweightisfasterthanthesmallmolecularweightunderthesameconditioninpH1．1，7．4and10．0buffersolutions．PolybenzylglutamatewerepreparedbyaminolysisreactionofL-glutamicacid,modifiedbye

7、thanolamine，andgotthebetterwater-solubleandbiodegradablepoly【(2一hydroxyethyl)-L—glutamine]．Thetargetcompoundwassynthesizedfrompoly【(2-hydroxyethyl)-L—glutamine】andintermediateN-Acetylchloridemetaxalonethe．CharacterizedthethreeprodrugsbyIRandDSCanalysis．The

8、resultsofdrugreleasestudiesshowedthatunderthes缸11econdition，themacromolecularprodmgcanreleasemetaxaloneandtheincreaseofdrugreleaseratewiththepHincreasinginpH1．1，7．4and10．0buffersolutiom．Thereleasestudieswerep