叶酸接枝的姜黄素前药树枝状大分子载体的合成及性能研究

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2、关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日中文摘要姜黄素已被证实具有广泛的药理活性，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤，抑制血栓、防止心肌梗死等。临床研究发现，以高剂量（12g/天）口服姜黄素，无毒副作用。然而姜黄素的生物利用度极低，限制了其在临床上的应用。为了解决这个问题，本课题结合树枝状大分子的特性和前药的概念，开发出一种具有主动靶向性的前药型树枝状大分子载体，期望提高姜黄素的生物利用度。本文通过发散法合成了低代数聚酰胺-胺（PAMAM），利用三羟甲基氨基甲烷（Tris）使其

3、末端羟基化，再通过酯键将药物分子姜黄素（Cur）和靶向分子叶酸（FA）键合到树枝状大分子PAMAM-Tris表层，制备了叶酸接枝的姜黄素前药树枝状大分子载体FA-PEG-PAMAM-Tris-Cur。此外还合成了未键合叶酸分子的前药载体PAMAM-Tris-Cur以及末端氨基化的一系列载体PAMAM-Cur和FA-PEG-PAMAM-Cur，与目标载体FA-PEG-PAMAM-Tris-Cur进行对照研究。本文通过核磁峰面积积分法计算得出每个PAMAM分子表层平均键合了3.0个姜黄素分子和2.8个叶酸分子；每个PAMAM-Tris分子表面平均键合了9.0个姜黄

4、素分子和6.0个叶酸分子。采用Zeta纳米粒度分析仪和透射电镜（TEM）考察载体分子的粒径和形貌，结果显示目标产物FA-PEG-PAMAM-Tris-Cur粒径小于50nm；载体分子无聚集现象，呈球状均匀分布，具有良好的单分散性和稳定性。通过体外溶血试验对载体的生物相容性进行初步考察，结果显示载体未引起红细胞凝聚和溶血现象，并且接枝聚乙二醇和末端羟基化可以降低溶血率。载药实验结果显示FA-PEG-PAMAM-Tris-Cur的载药量（23.1±1.5%,w/w)较FA-PEG-PAMAM-Cur(11.8±1.2%,w/w)提高了一倍，FA-PEG-PAMAM

5、-Tris-Cur/Cur的载药量较FA-PEG-PAMAM-Cur/Cur也提高了10%左右，达到了实验预期目的。而释药实验的结果与预期的分两步释放不相符，可能是因为释放介质中未加酯酶以及在此释放条件下姜黄素会大量降解，后续研究中会进一步优化释放条件。选用人肝癌HepG2细胞系研究其药物摄取情况，结果显示经过叶酸修饰的前药载体比未修饰的载体，荧光强度大大增加，证明了叶酸的肿瘤主动靶向性。并且通过激光共聚焦显微镜研究药物进入细胞后的分布情况，结果显示姜黄素进入细胞后主要分布在细胞质、细胞膜上，细胞核内的分布较少。综上所述，经过叶酸修饰的前药型树枝状大分子衍生物

6、FA-PEG-PAMAM-Tris-Cur作为载体提高了姜黄素的载药量、稳定性，并且具有良好的生物相容性和肿瘤主动靶向性，在作为抗肿瘤药物传递系统方面具有广阔前景。关键词：姜黄素，前药，树枝状大分子载体，载药量，靶向性ABSTRACTIthasbeenshownthatcurcuminhasawiderangeofpharmacologicalactivity,suchasanti-inflammatory,anti-oxidation,anti-tumor,inhibitionofthrombosis,preventionofmyocardialinfarc

7、tion.Clinicalstudieshavefoundthattherearenon-toxicsideeffectsathighdoses(12g/day)bytheoral.However,lowbioavailabilityofcurcuminlimitsitsapplicationintheclinicalsetting.Tosolvethisproblem,thesubjectcombineddendrimerfeaturesandprodrugconcepttodevelopanactivetargetingprodrugdendrimerca

8、rrier,expectingtoim