TRAIL诱导人肝门部胆管癌凋亡调控机制的研究

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1、华中科技大学博士学位论文TRAIL诱导人肝门部胆管癌凋亡调控机制的研究姓名：段永亮申请学位级别：博士专业：外科学、普外指导教师：邹声泉2003.4.1兰!竺兰查竺竺!兰竺竺．一一』!型竺竺望!苎墨一TRAIL诱导人肝门部胆管癌凋亡调控机制的研究中文摘要，月旦管癌是一源于胆管上皮细胞的高度恶性的胆系肿瘤，其中以肝门部胆管癌较南多见，近年来在人群中的发病率有递增趋势，随着外科技术的进步和临床综合治疗方法的发展，手术切除率和远期生存率均有较大提高，外科手术治疗肝门部胆管癌仍然是首选的治疗方法。但出于肝门部胆管癌梗阻部位高，早期多无特异症状，就诊时多数病

2、人已非早期，且易侵犯肝门区血管神经，手术常难以达到根治，所以预后不良；而对之的一些姑息性手术治疗手段及内、外放射治疗、化疗等的结果亦令人失望，疗效仍较差，因此寻找其他有效的疗法对于进一步提高疗效、改善预后极为重要。高度发展的细胞生物学研究使人们认识到，细胞凋亡在防治肿瘤的过程中起着关键性的作用。肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体(tllnlornecrosisfactor—relatedapoptosis．inducingligand，TRAIL)是肿瘤坏死因子超家族的新成员。目前已知其受体主要有死亡受体DR4(DeathReceptor4)、DR5(

3、DeathReceptor5)和诱捕受体DcRl，(DecoyReceptor1)、DcR2(DecoyReceptor2)及调节骨密度受体OPG(osteoprotegerin)。TRAIL与DR4、DR5结合后，能激活一系列酶级联反应而引起靶细胞的凋亡；而DCRI和DCR2由于其在细胞内是缺如或截断的，与TRAIL结合后不能诱导靶细胞的凋亡。由于肿瘤组织高表达DR4和DR5，低表达或不表达DcRI和DcR2。大多正常组织高表达DcRI或和DcR2，能竞争结合TRAIL，使正常组织不会受到损害。文献报告有关研究已证实，无论在体外还是体内，TRA

4、IL能选择性诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，而对正常组织无明显影响。同时也发现一些肿瘤对TRAIL的作用是不敏感的，但是这些肿瘤细胞通过化疗药物、细胞因子(如IFN—y)刺激后又对TRAIL的治疗敏感，如果是本身就对TRAIL作用敏感的肿瘤细胞，通过加入细胞因子或化疗药物后，能够起到协同加强治疗作用。wuGS等研究发现，5一FU能上调DR5mRNA的表达，这可能会给我们一种提示，活化p53的药物与TRAIL联合应用，可能会更有效的使某些肿瘤退化，克服肿瘤细胞抗凋亡蛋自的抑制作用。IFN是目前唯一具有抗病毒和抗肿瘤双重作用的生物反应调节剂，最近研究

5、发现，IFN—y可以诱导TRAIL的表达，上调死亡受体的表达，从而加强TRAIL诱导的肝癌和结肠癌细胞的凋亡。研究还发现，IFN抗肿瘤效应至少1华中科技大学周济匿掌院博士掌位论文摘要是部分通过由TRAIL介导的凋亡直接杀死对TRAIL敏感的细胞。并且发现死亡受体诱导凋亡独立于P53途径，这可能提供了一条与传统肿瘤治疗方法不同的治疗途径。沙／为研究TRAIL对胆管癌治疗的可行性及其调控机制，我们以人肝门部胆管癌和癌旁胆管组织手术石腊标本以及来源于人肝门部胆管癌的胆管癌细胞系QBC939为材料作以下研究：l用原位杂交的方法检测TRAIL死亡受体DR4

6、、DR5和诱捕受体DcRI、DcR2在●●■■1人肝门部胆管癌和癌旁胆管组织以及胆管癌细胞系QBC939的表达及其意义。探讨TRAIL受体对TRAIL诱导的凋亡可能的调控作用。●i}iE2观察TRAIL单独作用于胆管癌细胞系QBC939抗癌的敏感性及可能的机制；’—_∈iS；舅_j■r比较联合化疗药物5．Fu或生物反应调节剂IFN-Y对TRAIL诱导胆管癌细胞系QBC939凋亡的影响。3探讨IFN—Y对TRAIL受体的调节作用，进一步了解TRAJL选择性抗瘤作用的可能机制，为免疫治疗胆管癌提供实验基础。为临床综合治疗胆管癌提供理论{‘—-；j_’

7、‘依据。2兰!兰苎查竺竺塑苎兰兰————————_!竺三竺!!堕!_!=!二一厂第一部分TRAIL受体在肝门部胆管癌中的分布及意义目的检查肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-relatedapoptosis—inducingligand，TRAIL)的受体在人胆管癌组织、癌旁胆管组织和胆管癌细胞株(QBC939)的表达并探讨其意义。从而探索TRAIL不同受体对TRAIL诱导胆管癌细胞凋亡可能的调节作用。方法应用原位杂交组织化学(Insithhybridizationhistochemis仃y)的方法检测TRAIL受体mRNA在52例人胆管癌组织

8、、8例癌旁胆管组织和胆管癌细胞株(QBC939)的表达。结果1、在52例人胆管癌组织中，DR4mRNA、DR5mRNA均呈阳性表达。只有