载10羟基喜树碱脂质超声微泡的处方制备及药代动力学研究

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1、重庆医科大学硕士学位论文载10-羟基喜树碱脂质超声微泡的处方制备及药代动力学研究姓名：严思静申请学位级别：硕士专业：影像医学与核医学指导教师：王志刚20090501重庆医科大学硕士研究生学位论文物，从而达到治疗疾病的目的。因此为了解决HCPT稳定性差、半衰期短、水溶性差等的制剂学问题，本课题旨在制备出一种新型的载HCPT脂质超声微泡，并检测其相关物理性质，对其在小鼠体内的药代动力学行为进行考察，从而为临床提供一种长效、具有靶向性的HCPT新制剂提供可靠的实验依据。本课题研究主要包括以下两个部分的内容：第一部分载10．羟基

2、喜树碱脂质微泡的处方制备及一般特性研究目的研究载lO．羟基喜树碱(HCPT)脂质超声微泡的处方制备工艺，筛选出最佳处方制备载药微泡。方法以机械振荡法制备载HCPT脂质超声微泡；采用正交试验优选处方；采用紫外分光光度法和反相高效液相色谱法测定微泡的包封率和载药量；在光学显微镜下计数并观察微泡的外观和分布情况；以马尔文激光粒径测量仪测量微泡粒径大小和Zeta电位；观察并比较微泡经60Co射线灭菌前后其外观、形态、平均粒径和包封率的改变；并观察微泡在兔肝脏的显影效果。结果以最佳处方制备的载HCPT(2mg)脂质超声微泡的药物包

3、封率为86．70％，载药量为21．70％；浓度为(3．07+0．58)×109／ml，粒径范围为(1．10+0．20)gm，平均粒径为1．10Itm，Zeta电位为一(3．90+0．80)mV；经60Co射线灭菌后观察微泡形态、平均粒径及包封率无明显变化；静脉注射此载药微泡后，兔肝脏超声显影持续增强。4重庆医科大学硕士研究生学位论文结论采用机械振荡法制备的载HCPT脂质微泡，包封率和载药量较高，粒径分布均一，体内显影效果好，有望实现实时监控下的体内定点靶向给药，为其进一步的研究奠定了基础。关键词：超声检查，造影剂，制备工

4、艺，10．羟基喜树碱第二部分载lo．羟基喜树碱脂质微泡在小鼠体内的药动学研究目的制备载lO．羟基喜树碱(HCPT)脂质超声微泡，探讨其在小鼠体内的药代动力学特征及在超声辐照下药物在小鼠肝脏的定位释放情况。方法用机械振荡法制备载HCPT脂质超声微泡，测定HCPT注射液、载HCPT脂质超声微泡(肌M)在不同时间点小鼠血浆中的药物浓度，数据用3P97药动学程序处理，得到各主要药代动力学参数；将实验小鼠分为HLM组、HLM辐照组、HCPT注射液组、HCPT注射液辐照组4组，分别注射HLM及HCPT注射液后，用一定声强的超声经体表

5、定点辐照，用HPLC．荧光法测定小鼠肝脏中的HCPT含量。结果光镜下观察载HCPT脂质超声微泡呈球形；HLM及HCPT注射液的药．时曲线符合二室模型，HLM在多数取样时间点的血药浓度较HCPT注射液高，HLM在血浆中的消除半衰期(6．70h)较HCPT注射液(1．12h)明显提高，延长了药物在血浆中的滞留时间，同时提高了气重庆医科大学硕士研究生学位论文HCPT的生物利用度，其AUC(药．时曲线下面积)为HCPT注射液的5．5倍；HLM辐照组小鼠肝组织中的HCPT含量明显高于其余各组。结论载HCPT脂质超声微泡粒径分布均一

6、，可延长HCPT在体内的循环时间，在一定声强的超声定位辐照下能明显提高靶组织内的药物浓度。关键词：造影剂，羟基喜树碱，药代动力学，血药浓度6重庆医科大学硕士研究生学位论文PREPARATIONANDPHARMACol(JNETICSSTUDYoNLIPIDMICRoBUBBLESLoADED10．HYDRoXYCAMPToTHECIABSTRACTHCPT(10一hydroxycamptothecin)isakindofthealkaloidsorsemi-syntheticswhichisextractedfromth

7、ecamptothecaacuminata，ithasbroadspectrumofanti—·tumor,withoutcross--resistancewithothercommonlyusedanticancerdrugs，SOitalsohastheeffectonthedrug-resistanttumors．AnumberofstudiesshowthatHCPTisthemostactivedruginthecamptothecinfamily．Itnotonlyhasthecertaineffectont

8、hetypeofasciteslivercancer,headandneckcancer,stomachcancer,non-smallcelllungcancerandleukemia，butalsohasthepotentialselectivedamagingeffectonthelivercancercell