超声造影剂——全氟丙烷脂质微泡的制备与评价

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1、南方医科大学2012届硕士学位论文超声造影剂——全氟丙烷脂质微泡的制备与评价Preparationandevaluationofperfluoropropane-·containinglipidmicrobubblesultrasoundcontrastagent课题来源：广东省科技攻关课题(2002C1040209)专业名称学位申请人指导教师药剂学潘弟仪侯连兵教授答辩委员会主席程国华教授答辩委员会成员方永奇教授陶涛教授．吴青业教授王春霞教授论文评阅人王春霞教授吴新荣教授2012年5月2日广州超声造影剂．．全氟

2、丙烷脂质微泡的制备与评价硕士研究生：潘弟仪指导教师：侯连兵摘要研究背景超声造影剂(UltrasoundContrastAgents，UCAs)是一类能够显著增强医学超声检测信号的诊断药物，是一种含有高浓度微气泡的制剂。包裹气体的微泡制剂具有强烈的超声波散射性能，经静脉注射到达体内各器官微循环后，可使超声回波信号显著增强，组织、器官图像质量显著改善，从而大大提高超声诊断效果。UCAs的出现显著提高了超声诊断的敏感性与特异性，进一步拓展了超声诊断领域，使超声诊断由“平扫时代”进入“增强时代”，被誉为超声诊断领域的第

3、三次革命。更值得注意的是，对于某些诊断而言，它们将是帮助超声有效竞争M刚、CT的关键技术之一。新型UCAs的制备与应用研究是近年来超声医学研究的热点与前沿。UCAs的发展经历了从第1代包裹空气的微泡制剂到第2代包裹氟碳类惰性气体的微泡制剂，造影剂在稳定性和有效性方面均取得了突破性的进展。目前，UCAs研制的重要发展方向是成膜材料的改进，目的是使造影剂使用更安全、造影持续时间更长。从UCAs研制的历史看，九十年代初期研制的造影剂多采用人血白蛋白作为成膜材料，九十年代后期开始向脂质材料或多聚体材料方向发展。原因在于

4、，从安全方面考虑，人血白蛋白作为血液制品存在传播血液传播性疾病的可能，安全性不如脂膜造影剂；从造影效果看，脂膜造影剂由大分子脂质构成的脂膜比变性白蛋白形成的膜更稳定、更有弹性，造影效果更好，持续时摘要间更长，更能满足临床的需要。因此，脂质微泡的研发是目前UCAs发展的主流。UCAs市场是一个新兴而蓬勃发展的市场，国外已有的UCAs价格十分昂贵，因此，在国内研发UCAs具有重要价值。欧美国家已经先后开发出新一代的脂质UCAs，如SonoVue、Definity等，目前UCAs市场均被欧美国家所垄断。国内UCAs的

5、研究以我科为先导，先后开发出“东冠注射液”、“全氟显”等以白蛋白为外壳的UCAs，其声学活性在许多方面均优于国外同类产品。由于与人血白蛋白UCAs相比，脂质UCAs存在着明显的优势，所以后续开发上市的造影剂都以脂质UCAs为主。因此，本课题组正致力进行新型脂质微泡UCAs的研究开发工作，以填补国内脂质UCAs市场的空白。目的1对脂质微泡UCAs的处方、制备工艺进行改进、优化，以制备出高浓度、粒径适宜、稳定有效的脂质微泡制剂，为脂质UCAs的新药研发提供试验依据。2对脂质微泡UCAs的理化性质进行评价，包括其外观

6、形态、浓度、粒径、分布、内含气体全氟丙烷含量测定、耐压稳定性、以及液体制剂贮存稳定性，以初步探索脂质UCAs的质量标准。3进一步探讨脂质微泡UCAs的动物药效学特性，对其在新西兰大白兔肝和肾的显影效果进行评价。方法1工艺参数及处方优化研究1．1工艺优化采用高速剪切法制备脂质微泡UCAs，单因素试验分析脂质微泡的制备工艺参数，包括剪切速度、剪切时全氟丙烷气体通气时间、剪切时间。每个因素分别设不同水平，剪切速度(4档、5档、6档)、剪切时全氟丙烷气体通气时间(15s、30s、45s、60s)、剪切时间(90s、l1

7、0s、120s、130s、150s)，以微泡的浓度、平均粒径为指标，通过方差分析优选出最佳工艺参数。Ⅱ硕士学位论文1．2处方优化采用优选的剪切工艺参数，以混合磷脂为成膜材料，全氟丙烷气体为内核材料制备脂质微泡。磷脂总浓度、DPPE．PEG5000的比例、DPPA的比例以及NaCl浓度是影响脂质微泡浓度及粒径的重要因素，因此，以磷脂总浓度(A)、DPPE．PEG5000比例(B)、DPPA比例(C)、NaCl用量(D)作为自变量，以脂质微泡的浓度作为因变量，进行正交设计L9(34)，筛选出脂质微泡UCAs的最优配

8、方，为脂质UCAs的新药研发提供试验依据。2脂质微泡UCAs的理化特性评价2．1微泡外观形态观察取脂质微泡混悬液滴加于载玻片上，盖上盖玻片，于光学显微镜下观察其外观形态。2．2库尔特计数器检测采用50I．tm小孔管，0．9％NaCI电解液，分析体积500“1，粒径测量范围1．1“m～30Ilm。取微泡混悬液201xl，用生理盐水稀释5000倍，库尔特计数器测定微泡的浓度、平均粒径及其粒