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时间:2019-02-02
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1、超声造影剂..全氟丙烷脂质微泡的制备与评价硕士研究生:潘弟仪指导教师:侯连兵摘要研究背景超声造影剂(UltrasoundContrastAgents,UCAs)是一类能够显著增强医学超声检测信号的诊断药物,是一种含有高浓度微气泡的制剂。包裹气体的微泡制剂具有强烈的超声波散射性能,经静脉注射到达体内各器官微循环后,可使超声回波信号显著增强,组织、器官图像质量显著改善,从而大大提高超声诊断效果。UCAs的出现显著提高了超声诊断的敏感性与特异性,进一步拓展了超声诊断领域,使超声诊断由“平扫时代”进入“增强
2、时代”,被誉为超声诊断领域的第三次革命。更值得注意的是,对于某些诊断而言,它们将是帮助超声有效竞争M刚、CT的关键技术之一。新型UCAs的制备与应用研究是近年来超声医学研究的热点与前沿。UCAs的发展经历了从第1代包裹空气的微泡制剂到第2代包裹氟碳类惰性气体的微泡制剂,造影剂在稳定性和有效性方面均取得了突破性的进展。目前,UCAs研制的重要发展方向是成膜材料的改进,目的是使造影剂使用更安全、造影持续时间更长。从UCAs研制的历史看,九十年代初期研制的造影剂多采用人血白蛋白作为成膜材料,九十年代后期开
3、始向脂质材料或多聚体材料方向发展。原因在于,从安全方面考虑,人血白蛋白作为血液制品存在传播血液传播性疾病的可能,安全性不如脂膜造影剂;从造影效果看,脂膜造影剂由大分子脂质构成的脂膜比变性白蛋白形成的膜更稳定、更有弹性,造影效果更好,持续时摘要间更长,更能满足临床的需要。因此,脂质微泡的研发是目前UCAs发展的主流。UCAs市场是一个新兴而蓬勃发展的市场,国外已有的UCAs价格十分昂贵,因此,在国内研发UCAs具有重要价值。欧美国家已经先后开发出新一代的脂质UCAs,如SonoVue、Definity
4、等,目前UCAs市场均被欧美国家所垄断。国内UCAs的研究以我科为先导,先后开发出“东冠注射液”、“全氟显”等以白蛋白为外壳的UCAs,其声学活性在许多方面均优于国外同类产品。由于与人血白蛋白UCAs相比,脂质UCAs存在着明显的优势,所以后续开发上市的造影剂都以脂质UCAs为主。因此,本课题组正致力进行新型脂质微泡UCAs的研究开发工作,以填补国内脂质UCAs市场的空白。目的1对脂质微泡UCAs的处方、制备工艺进行改进、优化,以制备出高浓度、粒径适宜、稳定有效的脂质微泡制剂,为脂质UCAs的新药研
5、发提供试验依据。2对脂质微泡UCAs的理化性质进行评价,包括其外观形态、浓度、粒径、分布、内含气体全氟丙烷含量测定、耐压稳定性、以及液体制剂贮存稳定性,以初步探索脂质UCAs的质量标准。3进一步探讨脂质微泡UCAs的动物药效学特性,对其在新西兰大白兔肝和肾的显影效果进行评价。方法1工艺参数及处方优化研究1.1工艺优化采用高速剪切法制备脂质微泡UCAs,单因素试验分析脂质微泡的制备工艺参数,包括剪切速度、剪切时全氟丙烷气体通气时间、剪切时间。每个因素分别设不同水平,剪切速度(4档、5档、6档)、剪切时
6、全氟丙烷气体通气时间(15s、30s、45s、60s)、剪切时间(90s、l10s、120s、130s、150s),以微泡的浓度、平均粒径为指标,通过方差分析优选出最佳工艺参数。Ⅱ硕士学位论文1.2处方优化采用优选的剪切工艺参数,以混合磷脂为成膜材料,全氟丙烷气体为内核材料制备脂质微泡。磷脂总浓度、DPPE.PEG5000的比例、DPPA的比例以及NaCl浓度是影响脂质微泡浓度及粒径的重要因素,因此,以磷脂总浓度(A)、DPPE.PEG5000比例(B)、DPPA比例(C)、NaCl用量(D)作为自
7、变量,以脂质微泡的浓度作为因变量,进行正交设计L9(34),筛选出脂质微泡UCAs的最优配方,为脂质UCAs的新药研发提供试验依据。2脂质微泡UCAs的理化特性评价2.1微泡外观形态观察取脂质微泡混悬液滴加于载玻片上,盖上盖玻片,于光学显微镜下观察其外观形态。2.2库尔特计数器检测采用50I.tm小孔管,0.9%NaCI电解液,分析体积500“1,粒径测量范围1.1“m~30Ilm。取微泡混悬液201xl,用生理盐水稀释5000倍,库尔特计数器测定微泡的浓度、平均粒径及其粒径分布。2.3全氟丙烷气体
8、含量测定气相色谱.质谱联用仪测定制剂中全氟丙烷气体的含量。气相色谱条件:色谱柱为DB.5ms(30mx2501xmx0.251xm),柱温35"C,载气为氦气,柱流速为O.8ml/min。质谱条件:EI电离源,倍增电压1900ev,选择离子:m/z(质荷L匕)69、169。样品处理:分别精密吸取2ml微泡溶液,注入装有500ml高纯氮气的采气袋内,于超声破碎仪上水浴超声10min使微泡完全破裂释放出OFP气体。吸取50pl进行气相色谱.质谱检测,外标法算出气体含量。2
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