cox2抑制剂的心血管安全性评价

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1、COX2抑制剂的心血管安全性评价中南大学湘雅二医院心内科赵水平前列腺素/血栓烷花生四烯酸COX-1COX-2典型NSAIDs前列腺素主要保护胃十二指肠粘膜主要支持血小板功能主要介导炎症、疼痛和发热典型非甾体类抗炎药的作用机制ShorrockCJetal.AmJMed1988;84(Suppl):25-34.XXCOX-2特异性抑制剂XCOX-2:新的抗炎药物作用对象花生四烯酸COX-1(组成性)COX-2(可诱导的)胃肠肾血小板疾病:关节炎疼痛结肠癌阿尔茨海默氏病NeedlemanPetal.JRheumatol1997;24:6-8.Simo

2、nLSetal.JClinRheumatol1996;2:135-40.COX-2特异性抑制剂XCOX2抑制剂的焦点有无抗动脉粥样硬化作用？心血管安全性？后者更应为关注！2004年9月30日:APPROVe试验中止罗非昔布被召回与安慰剂比较，罗非昔布可成倍增加心脏病发作并增加卒中风险，故该药已主动从全球市场撤出。使用罗非昔布18个月以上的患者风险显著增加。接受数据安全监督委员会的建议，因罗非昔布增加心脏病发作和卒中的风险该试验被提前中止。为期3年临床研究，目的是研究对有结直肠息肉复发风险的患者使用罗非昔布25mg能否预防复发。APPROVe=A

3、denomatousPolypPreventiononVIOXX.（万络对腺瘤样息肉的预防作用）Merckpressrelease.September30,2004;FreudenheimM.TheNewYorkTimes.October1,2004;C1-C4.COX2抑制剂与心血管疾病的关系COX2抑制剂是否诱发心血管疾病？血栓事件高血压COX2抑制剂能否防治心血管疾病？抗动脉粥样硬化防治急性冠脉综合征COX2抑制剂诱发心血管疾病假说COX-2是合成PGI2的关键酶抑制COX-2COX-2合成PGI2减少COX-1合成TXA2增加PGI2--

4、-TXA2不平衡:1.内皮功能受损2.血栓形成危险增加3.血压升高COX-2抑制剂与心血管狗血管损伤模型COX-2抑制剂增加血栓形成危险HenmanJK,HuangJ,BarrettTD,etal.Effectsifselectivecyclooxygenase-2inhibitironvascularresponsesandthrombosisincaninecoronaryarteries.Circulation2001;104:820-5COX2与动脉粥样硬化COX-2在人类动脉粥样硬化的血管中的单核/巨噬细胞、中层平滑肌细胞、内皮细胞广泛

5、表达：可能在动脉粥样硬化损伤中起作用。COX-2表达只局限在动脉粥样硬化病损区域。免疫组织化学和原位杂交的方法检测：COX-2在apoE缺陷鼠动脉粥样硬化损害中的内皮细胞、平滑肌细胞和单核/巨噬细胞中表达，而不在正常动脉中表达。Circulation2002;105:1816-1823.动物实验LDLR缺陷雄性鼠+高胆固醇饮食=动脉粥样硬化模型选择性COX-2抑制剂治疗后，动脉粥样硬化程度降低25-50%尿中PGI2代谢产物2,3-dinor-6-酮基-PGI1a减少对COX-1介导血小板TXA2没有任何抑制作用证实COX-2依赖性PGs产物在促

6、进动脉粥样硬化中的作用。Krul等报道COX-2抑制剂治疗降低APOE缺陷鼠的主动脉粥样硬化达22%而血清TXA2水平无变化提供了COX-2抑制剂抗炎治疗降低鼠模型动脉粥样硬化的依据。ArteriosclerThrombVascBiol2002;22:409小规模试验研究表明无ST上抬的急性冠脉综合征患者；COX-2抑制剂meloxican与肝素和阿司匹林合用治疗组，与单用肝素和阿司匹林治疗组比较；前组心血管事件发生率明显低于后组。AltmanR,etal.Efficacyassessmentofmeloxicam,apreferentialcy

7、clooxygenase-2inhibitor,inacutecoronarysyndromeswithoutST-segmentelevation.Circulation2002;106:191-195.临床观察的结果总结共计23项试验分析结果显示，超过28000例病人使用选择性COX-2抑制剂，未出现心血管事件增加的证据。KonstamMA,etal.Cardiovascularthromboticeventsincontrolled,clinicaltrialsofrofecoxib.Circulation2001;104:2280-228

8、8对照临床研究随机、双盲、安慰剂对照试验冠脉造影证实冠心病+小剂量阿司匹林罗非昔布(Rofecoxib)25mg/d治疗8周内皮依赖血管