2型糖尿病生理病理到临床早期治疗方案的优化

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1、2型糖尿病从病理生理到临床早期治疗方案的优化Type2diabetesfrompathophysiologytoclinicalprogramstooptimizetheearlytreatment山东省内分泌与代谢病研究所暨医院肖意林提要2型糖尿病病理生理新理念细胞功能受损胰岛素抵抗两者的相互影响2型糖尿病治疗的循证之路最新大型临床试验的启示UKPDS试验后10年随访ACCORD研究ADVANCE研究VADT研究2型糖尿病的优化管理和治疗早期临床治疗方案的SELECT血糖管理的REACH原则InsulinresistanceGeneticsusc

2、eptibility,obesity,WesternlifestyleType2diabetesIRb-celldysfunctionRhodesCJ&WhiteMF.EurJClinInvest2002;32(Suppl.3):3–13.2型糖尿病病理生理新理念2型糖尿病病理生理新理念68thADABanting奖－RalphA.DeFronzo胰岛β细胞分泌胰岛素减少肝糖生成增加肌肉葡萄糖摄取减少脂解增加胃肠道肠泌素影响减弱胰岛α细胞胰高糖素分泌增加肾葡萄糖重吸收增加脑神经递质功能障碍高血糖核心病因“三雄”“八霸”2型糖尿病的核心病因及结局大小血管

3、并发症肝糖生成增加肌肉葡萄糖摄取减少脂解增加细胞功能障碍高血糖/IGTHDL,小而致密LDL高血压内皮功能障碍/微蛋白尿低纤维蛋白溶解状态炎症McFarlaneS,etal.JClinEndocrinolMetab2001;86:713–718.LeiterLADiabetMed2005;22:9632008ADABantingLectureDeFronzo年龄基因高糖毒性高脂毒性肠泌素效应胰淀粉样多肽（IAPP）沉积细胞质量减少胰岛素分泌减少胰岛素原处理减退胰岛素抵抗遗传和环境因素生理状态下的细胞代偿与调节细胞通过精密的调节以满足机体短期（

4、摄食、体力活动）和长期（胰岛素抵抗）对胰岛素的需求，以维持血糖平稳。急性功能调节主要通过细胞水平的胰岛素释放（胰岛素囊包的释放、胰岛素基因的转录和翻译），而长期的功能调节主要通过增加细胞的量以满足机体对胰岛素的需求。细胞量由细胞新生、细胞增殖、细胞凋亡和肥大等过程共同决定并维持。胰岛细胞增殖胰岛素分泌葡萄糖稳态与稳态的打破T2DM以细胞功能异常最先出现，并影响机体对胰岛素抵抗的代偿能力。葡萄糖稳态：胰岛素敏感性和细胞功能成反比关系，二者的乘积称为处置指数（dispositionindex）。可衡量细胞代偿胰岛素抵抗的能力。由于葡萄糖刺激后的胰岛

5、素代谢降低，出现空腹及餐后高血糖。机体对这种慢性刺激的生理适应称葡萄糖非稳态（glucosesallostasis）随着严重程度的增加及时间的延长，非稳态负荷（血糖增高）在造成胰岛素分泌持续增加，对细胞以及其他部分的负荷逐渐增重的同时，引起糖尿病的发生。病理状态下细胞功能的变化细胞异常，质量降低，胰岛结构被破坏，细胞排列紊乱和畸形，胰岛内环可见淀粉样斑块形成。在基础状态下已缺乏规则振动的胰岛素分泌，日间波动减少、慢速分泌波动和快速脉冲分泌异常。时相、数量、质量均发生改变，负荷后胰岛功能异常更加明显。高糖毒性、高脂毒性和高糖脂毒性诱导细胞凋亡，由于

6、增殖的细胞更易凋亡，加速了细胞数量减少和功能的异常。细胞功能异常对胰岛分泌的影响细胞功能受损不能将胰岛素原转化成成熟的胰岛素，在刺激后胰岛素缺乏才能完全先露出来。胰岛素分泌动力学异常，第一时相缺乏。第二时相减少，定性和定量分泌均存在异常。葡萄糖反应低下、胰岛素缺乏和胰岛素原比例失调共同作用，使残存的细胞功能受损而不能在IR和其他情况下分泌足够的胰岛素维持血糖正常。细胞的数量减少与细胞功能实验表明，切除胰腺的85%-95%可诱导出高血糖，但其细胞凋亡率不增加。故T2DM是一种复杂的多基因的疾病，不是靠单纯减少细胞可复制的。细胞减少造成其

7、功能下降的机制：1.需残存的细胞增加胰岛素的分泌造成功能改变（内质网应激或其他机制），2.细胞减少引起的高血糖，使细胞功能受损，3.代偿再生的细胞并非成熟的细胞，不像正常细胞一样彻底分化。细胞的凋亡和坏死，并非只有糖毒性发挥作用，饱和脂肪酸、脂蛋白、瘦素及细胞因子均会进一步耗竭细胞，当有炎症细胞因子存在时，还会激活特异性免疫反应，最终导致自体免疫。胰岛素抵抗的发生机理细胞水平的缺陷肝细胞、肌细胞、脂肪细胞的缺陷受体与分子水平的缺陷受体前缺陷（胰岛素抗体的形成、胰岛素分子结构异常、胰岛素降解加速、胰岛素拮抗剂素的作用）受体缺陷（受体数目及亲和

8、力低、受体缺陷的分子遗传）受体后缺陷（IRS家族异常、Glut异常、细胞内葡萄糖