毕业设计（论文）-基于以G-四链体DNA为靶点的isaindigotone类似物的设计与合成

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1、中山大学学士学位论文基于以G-四链体DNA为靶点的isaindigotone类似物的设计与合成DesignandsynthesisofisaindigotonederivativestargetingG-quadruplexes院系:药学院专业:药学学号:05344143学位申请人:导师姓名及职称:教授中文摘要目前癌症已成为仅次于心血管疾病的危害人类健康的第二大类疾病，在过去的几十年里人们对于癌症的治疗付出了不懈的努力，发展出了以放射治疗，化学药物治疗和手术治疗为主要手段的一系列治疗方法，在这些治疗手段当中，化学药物治疗一直是占据重要地位的治疗手段。开发具有高

2、选择性，低毒性的化学治疗药物一直是人们努力达到的目标。随着近代生命科学的发展，肿瘤发生的本质和药物作用机制逐步得以揭示，大量新靶点的药物被发现并应用于临床治疗。在近年来，基于以G-四链体DNA为靶点的抗肿瘤药物成为了人们关注的一个热点。由于G-四链体结构存在于基因组的一些重要位置，其中包括了端粒末端、部分癌基因、生长因子的表达调控区域等，与之相互作用的小分子配体便可以以诱导G-四链体结构的形成或改变其稳定性来达到抗肿瘤的目的。另一方面，目前临床上使用的DNA烷化剂以及拓扑毒类药物，由于其与双螺旋DNA的非特异性结合，会产生很大的毒副作用。因此设计具有高选择性的

3、G-四链体小分子配体类的药物则将会成为十分具有前景的低毒性的抗肿瘤药物。在本研究室的前期工作中，已合成得到了一系列新结构的靶向G-四链体的Isaindigotone衍生物，它们的结构特征在于衍生物的相对柔韧性及非共平面性。研究结果表明化合物能特异性结合在G-四链体上而与双螺旋DNA几乎没有作用。在此研究的基础上，本论文在原有化合物的基础上尝试进行了合理的结构改造，并最终得到了O-s1,O-s2,P-s1,P-s2四个全新的化合物，并对合成的化合物通过ESI-MS,1HNMR手段进行了结构表征，同时对产率较低的母环中间体的合成进行了提高产率的尝试，对实验中出现的

4、特殊情况进行了相应的分析和讨论。关键词癌症G-四链体端粒端粒酶isaindigotoneAbstractAtthepresenttime,cancerhasbecomethemostthreateningdiseasetohumanbeingexceptforcardiovasculardiseases.Inthepasttensofyears,peoplehavetriedhardtoimprovethetreatmentofcancer,andhavenowdevelopedamodeemployingradiotherapy,chemotherapyan

5、dsurgicaltherapyasthemostcommonlyusedtreatments.Asforchemotherapy,todevelopadrugwithhighselectivityandlowtoxicityhasbecometheaimofdrugresearchers.Withthedevelopmentoflifesciences,theessenceoftumorandinteractionmechanismbetweendrugandtargetwererevealed,andlotsofnewtargetinganti-tumor

6、drugshavebeendevelopedandusedinclinicalchemotherapy.Inrecentyears,drugstargetingatG-quadruplexes,whichexistsatmanyimportantregions,suchasthetelomere,promoterofsomeoncogeneshasbecameoneofheatedresearchtopics.SmallMolecularligandsinteractingwithG-quadruplexescanachievetheaimofanti-tum

7、oreffectsbymeansofpromotingtheformationofG-quadruplexesandstabilizingtheirstructures.Ontheotherhand,amajorproblemofthoseconventionalanticanceragentsistheirsignificanttoxicitybecauseoftheirnonspecificinteractionswiththeduplexDNA,thusthedevelopmentofnewdrugsactasselectiveG-quadruplexe

8、sligandswouldberath