多沙唑嗉对映体在大鼠体内的药代动力学及体外肝微粒体代谢的研究

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1、授予单位代码10089学号或申请号20111099HebeiMedicalUniversity博士学位论文科学学位多沙唑嗪对映体在大鼠体内的药代动力学及体外肝微粒体代谢的研究研究生：李清导师：任雷鸣教授专业：药理学二级学院：药学院2015年4月河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担

2、相应法律责任。研究生签名潘导师签章:加/f年曰河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：导师签章:年5月斤曰目录中文摘要………………………………………………………………………1英文摘要………………………………………………………………………8英文缩写……………………………………………………………………16研究论文多沙唑嗪对映体在大鼠体内的药代动力学及体外肝微粒体代谢的研究引言…………………………………

3、…………………………………17第一部分大鼠口服给予多沙唑嗪及其对映体后的手性药代动力学特征前言………………………………………………………………19材料与方法…………………………………………………………20结果……………………………………………………………23附图…………………………………………………………………27附表…………………………………………………………………35讨论………………………………………………………………45小结………………………………………………………………46参考文献…………………………………………………………46第二部分大鼠静脉注射给予多沙唑嗪及其对映体后的手性药

4、代动力学特征前言……………………………………………………………………49材料与方法…………………………………………………………49结果…………………………………………………………………51附图…………………………………………………………………54附表…………………………………………………………………61讨论………………………………………………………………79小结…………………………………………………………………81参考文献…………………………………………………………81第三部分在大鼠肝微粒体中多沙唑嗪代谢的立体选择性及对映体间的相互作用前言………………………………………………………………

5、……83材料与方法…………………………………………………………84结果………………………………………………………………92附图………………………………………………………………96附表………………………………………………………………105讨论………………………………………………………………109小结………………………………………………………………111参考文献…………………………………………………………111结论………………………………………………………………………116综述手性药物的立体选择性代谢……………………………………117致谢………………………………………………………………………

6、137个人简历…………………………………………………………………138中文摘要多沙唑嗪对映体在大鼠体内的药代动力学及体外肝微粒体代谢的研究摘要多沙唑嗪（doxazosin，DOX）属长效、高选择性α1受体阻断药，是治疗良性前列腺增生合并下尿路症状(BPH/LUTS)的一线用药，也是临床抗高血压治疗的添加药物。多沙唑嗪的化学结构中存在一个手性碳原子，目前临床使用的为其外消旋体的口服剂型。多沙唑嗪对映体在药理效应方面呈现明显的立体选择性差异，左旋多沙唑嗪静脉给药降低麻醉大鼠颈动脉血压作用明显弱于同剂量的右旋多沙唑嗪。在药代动力学方面，当人口服消旋多沙唑嗪后，右旋多沙唑嗪的AUC值显著高于左旋

7、多沙唑嗪。当手性药物以外消旋体给药时，很有可能在药动学上出现对映体间相互作用，影响临床疗效，但目前有关多沙唑嗪单独对映体给药后的立体选择性药动学及消旋多沙唑嗪给药后两对映体在药动学上相互作用的研究尚未见报道。本研究的目的：1）采用高效液相色谱仪及FLD荧光检测器，测定大鼠灌胃给予消旋多沙唑嗪（6.0mg/kg）、左旋多沙唑嗪（3.0mg/kg）和右旋多沙唑嗪（3.0mg/kg）后两对映体的血药浓度，研究多沙唑嗪两对映体的立体选择性药