丙肝新药在大鼠体内药代动力学研究

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1、学校代码：10712分类号：S859ft.'Kr•.I*.k>/•*研究生学号：2013050717密级：公开巧^y；-f/,^L/»JI••'•'U•■.•1'_<•^•*•，.’•**i*'•-4#♦^1».•iJrjT.J••-一Ja>•*r'-f%a»*v■,•,1p:f.*i*f/,.•.yi/.-.*■ttk灶农林奇牧大学2015届全日制硕士专业学位研究生学位论文丙肝新药在大鼠体内药代动力学研究类型兽医硕士领域、方向新兽药研发__研究生范晶冰指导教师陈树林教授完成时间2015年5月_中国陕西杨凌研究生学位论文的独创性声明本人声明：所呈交的全日制硕士专业学位论文是我个人在导师

2、指导下独立进行的研究工作及取得的研究结果；论文中的研究数据及结果的获得完全符合学校《关于规范西北农林科技大学研究生学术道德的暂行规定》，如果违反此规定，一切后果与法律责任均由本人承担。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究结果，也不包含其他人和自己本人已获得西北农林科技大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同事对本研究所做的任何贡献均已在论文的致谢中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名不^知走>时间：年I月3曰导师指导研究生学位论文的承诺本人承诺：我的全日制硕士专业学位研冗生,斤呈交的硕士学位论文是在我指导下独立开

3、展研究工作及取得的研究结果，属于我现岗职务工作的结果，并严格按照学校《关于规范西北农林科技大学研究生学术道德的暂行规定》而获得的研究结果。如果违反学校《关于规范西北农林科技大学研究生学术道德的暂行规定》，我愿接受按学校有关规定的处罚处理并承担相应导师连带责任。导师签名：时间：年上月2)曰关于研究生学位论文使用授权的说明本学位论文的知识产权归属西北农林科技大学。本人同意西北农林科技大学保存或向国家有关部门或机构送交论文的纸质版和电子版，允许论文被查阅和借阅；同意西北农林科技大学将本学位论文的全部或部分内容授权汇编录入《中国优秀硕士学位论文全文数据库》进行出版，并享受相关权益。本人保证，在

4、毕业离开(或者工作调离）西北农林科技大学后，发表或者使用本学位论文及其相关的工作成果时，将以西北农林科技大学为第一署名单位，否则，愿意按《中华人民共和国著作权法》等有关规定接受处理并承担法律责任。任何收存和保管本论文各种版本的其他单位和个人（包括研究生本人)未经本论文作者的导师同意，不得有对本论文进行复制、修改、发行、出租、改编等侵犯著作权的行为，否则，按违背《中华人民共和国著作权法》等有关规定处理并追究法律责任。(保密的学位论文在保密期限内，不得以任何方式发表、借阅、复印、缩印或扫描复制手段保存、汇编论文）研究生签名斗时间：M年j月日导师签名：时间：年J月日丙肝新药在大鼠体内药代动力

5、学研究摘要丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒感染引起的导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝细胞癌的病毒性肝炎，该病的流行呈全球性，严重危害社会与公共卫生。确诊病人通常应用长效干扰素PEG-IFNα与利巴韦林联合疗法，但治疗效果不甚理想。某公司于2014年通过筛选100多种化合物成功研制出抗丙型肝炎特效药，并申请申报一类新化药(化药1.1类)，其中药代动力学研究便是申报材料中规定的必要项目。动物药物动力学研究，又称临床前动力学研究，在阐明药物吸收、分布、代谢消除的特征，发现药物在体内转运规律、药物疗效和毒性与药物浓度的关系、药物在体内蓄积部分和蓄积程度、提高生物利用度、指导新

6、制剂设计和改造及发现结构与活性、结构与代谢消除速率的关系等方面有着突出贡献。进行系统全面的临床前药代动力学研究能够阐明其药效和毒理效应的机理和将来临床试验设计及首次用药提供参考和重要依据。本研究根据中国药典及食品药品监督局关于新药申报的要求，应用大鼠作为实验动物，建立颈静脉插管动物模型，胆管插管动物模型等，运用液相质谱联用技术从该新药在大鼠体内的药代动力学、组织分布及排泄试验三个方面，采集大鼠血浆、组织、粪便、尿液及胆汁进行血药浓度检测，主要结果如下：1.药代动力学试验：口服给药后丙肝新药的药代动力学特征SD大鼠口服生物利用度在34%左右，且剂量与暴露量间呈现出非线性关系，消除半衰期为

7、2.08小时左右，丙肝新药的药代属性无明显性别差异；连续给药7天，在SD大鼠体内丙肝新药的暴露均无明显蓄积;2.组织分布试验：药物经胃肠道吸收，经肝肾代谢，在大部分组织中清除较快，利于其在体内消除，通过血脑屏障能力弱，提示该化合物的蓄积倾向较小；3.排泄试验：丙肝新药主要以原型药的形式通过粪便排出体外。试验结论：在丙肝新药的临床前研究中，选用SD大鼠所得到的药代动力学特征，可以作为重要的参考资料，用于预测丙肝新药在人体内的药代动力学行为，为其临