髓源抑制细胞与慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗预后关系研究

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1、学校代码10459学号或申请号201111440149密级公开医学博士学位论文髓源抑制细胞与慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗预后关系研究作者性名：王盟导师姓名：李建生教授张毅教授学科门类：医学专业名称：内科学（消化内科）培养院系：郑州大学第一临床学院完成时间：2015年5月AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofDoctorMyeloid-derivedsuppressorcellsarecorrelatedwiththeprognosisofantivi

2、raltherapyinpatientswithchronichepatitisCinfectionByWangMengSupervisor:JianshengLiYiZhangDepartmentofDigestionMedicineTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMay2015原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成

3、果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担，日期：到（年广月>日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机ft送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或郁分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文

4、或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。曰期：^年郑州大学2015届博士论文髓源抑制细胞与慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗预后关系研究髓源抑制细胞与慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗预后关系研究博士研究生：王盟导师：李建生张毅郑州大学第一临床学院消化内科河南郑州450052摘要研究背景和目的丙型病毒性肝炎是一种严重威胁人类健康的传染性疾病，在世界范围内广泛流行，目前全球大约有1.85亿人感染丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）。HCV感染后有74-86%的人发展为以肝纤维化为主要

5、特征的慢性丙型肝炎（chronichepatitisCvirus,CHC），并有潜在发展为肝硬化和肝细胞癌倾向。中国人群HCV感染率为3.2%，HCV感染在中国已经成为乙型病毒性肝炎、结核、痢疾之后第四大传染性疾病，尤其是35岁以上人群的HCV感染率持续增长，严重威胁着个人健康，给家庭和社会造成了沉重的经济负担。目前抗病毒治疗是慢性丙型肝炎唯一有效的治疗手段。自2011年直接作用抗病毒（directactingantivirals，DAAs）药物问世以来，丙型肝炎的治疗取得了突破性进展。研究显示，在西方发达国家

6、，HCVNS5B核苷酸类似物sofosbuvir联合利巴韦林或其他抗病毒药物能够治愈90%的HCV感染者。然而，由于价格昂贵，sofosbuvir等核苷酸类似物抗HCV药物在我国至今仍未上市，基于干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗方案目前仍是中国和一些发展中国家公认的治疗慢性丙型肝炎的首选药物。然而，按照传统的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗，仍会有将近50%的CHC患者不能获得持久病毒学应答（sustainedvirologicalresponse，SVR）。因此，筛选影响抗病毒治疗疗效的可能因素，完善抗病毒

7、治疗方案就显得尤为重要。髓源抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs）是由骨髓祖细胞和非成熟的髓样细胞组成的异质细胞群体，包括不成熟粒细胞、巨噬细胞和郑州大学2015届博士论文髓源抑制细胞与慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗预后关系研究树突状细胞（dendriticcells,DCs）等。其共同的特征是：骨髓起源、未成熟状态和显著的T细胞抑制功能。MDSCs在人体内主要出现在外周血中。最近研究显示髓源抑制细胞可以在肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染性疾病中大量积聚，并与疾病的不良预

8、后有密切关系。当发生微生物、寄生虫或病毒感染、化疗、自身免疫性疾病、应激以后，均会促进MDSCs增多。一项研究显示HCV慢性感染可++以诱导MDSCs的增长，该群细胞能够有效抑制CD4和CD8T细胞的增殖和IFN-γ的产生,导致HCV感染的慢性化。最近的报道显示抗HCV病毒治疗后，HCV慢性感染者血液中的HCV病毒载量与MDSCs具有相同的下降趋势，证明HCV病毒能够促进MDSCs的产