髓源性抑制细胞与肝脏疾病的研究进展.pdf

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1、·708·ChineseHepatology，September．2014，Vo1．19，No．9·综述·髓源性抑制细胞与肝脏疾病的研究进展季佳霖崔新明薄音李艳茹近年来，髓源性抑制细胞(myeloid—derivedsuppressorIoannou等]发现粒细胞样亚群在中枢神经系统自身免疫性疾cells，MDSCs)已受到广泛关注，它是一群具有强大免疫调控功病中发挥重要的调控作用。Connolly等l4研究肝脏MDSCs的能的髓系细胞群，通过多种机制参与机体的免疫应答，促进疾表型和功能时发现，与肿瘤浸润的MDSCs不同，肝脏中病的发生和发展。越来越多的研究表明，MDSCs与急

2、慢性肝MDSCs高表达Ly6C和CD31，低表达Ly6G和MHCII，并且炎、肝纤维化、肝癌及肝脏移植耐受等多种肝脏疾病密切相关，能够产生高水平的促炎因子及调控因子。因此对MDSCs不同是目前研究的热点。亚群的新认识，将为疾病的治疗找到有效的新靶点。一、MDSCs的研究现状(三)MDSCs的诱导激活及作用机制诱导MDSCs扩增(一)MDSCs的产生2O世纪80年代，人们在荷瘤小鼠骨的机制尚不明确，但MDSCs的增殖活化依赖多种细胞因子的髓中诱导出具有抑制功能的细胞亚群，将其命名为“天然抑制参与，如I6、IL一7、IL一10、IL一15、IL一17、IL一12、G-CSF、IL一

3、1G、细胞”。随后，2007年Gabrilovich等将该细胞亚群统一命名GM—CSF、SCF。‘等。随着对MDSCs的深入研究，发现多条为MDSCs。信号通路参与MDSCs的调控，如NF—KB信号通路、NotchMDSCs是一类髓系来源的异质性细胞群，主要包括未成信号通路、Smad3信号通路、Fas信号通路、TNF信号熟的树突状细胞、巨噬细胞和粒细胞等。在正常情况下，造血通路l_1、P38MAPK信号通路l_．等。此外，JAK—STAT信号干细胞分化为不成熟髓系细胞(immaturemyeloidcells，通路可影响造血髓系细胞的分化及成熟，其中STAT3、IMcs)，IM

4、Cs可进一步分化为成熟的树突状细胞、巨噬细胞和STAT1、STAT5、STAT6在调控MDSCs产生、扩增和功能方(或)粒细胞。而在急慢性炎症、肿瘤、自身免疫性疾病等病理面均发挥着重要作用。条件下，IMCs的分化受到抑制从而导致MDSCs大量聚集，发MDSCs通过多种机制抑制机体的免疫应答。对于天然免生免疫抑制功能。疫系统，MDSCs可作用于自然杀伤细胞(NK)[1、巨噬细胞_1在正常小鼠中，MDSCs约占骨髓细胞的2O～30，占脾及树突状细胞(DCs)[2”从而对其功能进行抑制。在获得性免脏有核细胞的2～4。在健康人体中，MDSCs约占外周血疫系统中，MDSCs既可通过分泌精

5、氨酸酶1(arginase一1，Arg单个核细胞的0．5[2]。MDSCs可聚集在荷瘤动物的骨髓、脾1)、可诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthetase，脏、肿瘤组织、外周血中，也可聚集在患者的外周血和肿瘤组织iNOS)、一氧化氮(nitricoxide，NO)等多种因子直接作用于淋中。最近发现，在肝脏原位癌及转移癌模型小鼠的肝脏中有巴细胞，抑制其增殖分化，也可通过诱导Treg生成而发挥抑制MDSCs的大量增加。而在某些皮下肿瘤模型中，尽管肿瘤并作用。MDSCs还可参与肿瘤新生血管形成以及介导肿瘤的免未发生肝脏转移，肝脏中的MDSCs仍然呈增

6、多趋势，这提示肝疫逃逸，从而促进肿瘤的生长和转移。脏也是MDSCs扩增及归巢的器官¨3]。二、MDSCs与肝脏疾病的关系(二)MDSCs的表型现已明确，在小鼠中MDSCs共表达肝脏是一个以代谢功能为主的器官，但其在机体免疫系统Gr-1和CD11b，根据其与Gr一1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)中的作用也日益受到重视。肝脏含有丰富的非实质细胞，如肝的抗体结合特异性不同分为两个亚群：单核细胞样MDSCs亚星状细胞(hepaticstellatecells，HSC)、肝窦内皮细胞等，这不群(CD11bIy6G—Ly6C曲)和粒细胞样MDSCs亚群(CD11b但可使肝脏抵御抗原的

7、攻击，也可调节肝脏内发生的免疫应答Ly6GLy6C)。目前，人类MDSCs的表面标志物尚未明确，与耐受，使其达到动态平衡。但当这些细胞出现异常时，就可多数人类MDSCs可表达CD11b和CD33，但低表达或不表达能引发一系列的肝脏病理损伤。MHCI1分子HLA—DRE。(一)MDSCs与肝炎关于肝炎的发病机制至今仍未完全体内外实验表明不同亚群的MDSCs具有不同的作用及功阐明，研究认为其机制主要与病毒感染及免疫应答有关。能。Youn等_7]发现，在荷瘤小鼠体内，粒细胞样亚群表达高水Sande