髓源性抑制细胞促进肿瘤侵袭转移的非免疫学机制研究进展.pdf

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1、·1118-广东医学2014年4月第35卷第7期GuangdongMedicalJournalApr．2014，Vo1．35，No．7髓源性抑制细胞促进肿瘤侵袭转移的非免疫学机制研究进展王国振，王新颖南方医科大学南方医院消化科(广州510515)转移是造成肿瘤患者死亡的主要原因，肿瘤转移的过程2MDSCs促进肿瘤侵袭转移的非免疫学机制包括肿瘤细胞在原位获得侵袭性，进入循环系统，在远隔位2．1MDSCs调控EMT促进原位肿瘤发生EMT是肿瘤细置定植、生长、形成转移灶，在这一过程中，肿瘤微环境具有胞获得侵袭特性的关

2、键步骤，MDSCs在这一过程中发挥重要的作用。髓源性抑制细胞(myeloid—derivedsuppressor了重要作用，TOH等研究表明原住浸润的MDSCs主导了cells，MDSCs)是肿瘤微环境中的重要组成成分，"3-肿瘤发生肿瘤细胞EMT的发生，同时发现PMN—MDSCs可率先在肿时，MDSCs可以募集到肿瘤局部，在局部调控抗肿瘤免疫而瘤原位聚集，直接诱导肿瘤细胞EMT的发生。进一步的研究影响肿瘤发展。近年来，越来越多的研究开始关注其调控肿发现MDSCs促进EMT的机制与其分泌的转化生长因子一B瘤进展

3、的非免疫学机制，如对上皮一间质转化(EMT)及肿瘤(TGF—B)有关。肿瘤细胞发生EMT后，还需要突破基血管生成的影响等。本文将着重阐述MDSCs在肿瘤侵袭和质对其的束缚，MDSCs在这一过程中可以通过分泌基质金属转移方面作用的进展及调控的非免疫学机制，并对未来的研蛋白酶(MMPs)使基质降解。。，使间充质化的肿瘤细胞究方向作出展望。到达血管和淋巴管外围，准备进入脉管系统，进行转移。1MDSCs的定义2．2MDSCs参与预转移小生境的形成促进肿瘤细胞在转移MDSCs是一群未成熟的来源于骨髓的异质性细胞，由髓部位

4、的定植在对乳腺癌转移部位的研究中，KAPLAN前体细胞，巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞前体组成，以极强等发现VEGFRBMDC(bonemarrowderivedcells)可以在的抑制T细胞的功能为特征⋯。在小鼠中，MDSCs定义为乳腺癌细胞到达转移器官之前率先在预转移部位募集，它们CD11bGr一1细胞。Gr一1又分为两个亚单位Ly一6c和促进了一个适合肿瘤细胞种植并生长的微环境的形成，并将Ly一6G。根据表达的Ly一6c和Ly一6G的量的不同，这个微环境命名为预转移小生境(pre—metastaticnic

5、he)，一MDSCs分为两种不同的亚型J，即表达CD1lbLy一6G—Ly一系列来源于MDSCs的细胞因子如血管内皮生长因子6chI的单核细胞MDSCs和表达CD11bLy一6GLy一6C(VEGF)、bFGF、HIF一1、TGF—B和MMP一9等直接促进了的粒细胞样MDSCs。在肿瘤患者中MDSCs被定义为表达髓预转移小生境的形成，为肿瘤细胞在转移部位的定植提系前体细胞表面标记CD33，但是缺乏成熟髓系和淋巴细胞供了必需的微环境。除上述细胞因子外，MDSCs表达的表面标记HIJA—DR的一群细胞J。在不同的肿

6、瘤中，不同S100A8／A9蛋白通过TLR一4通路同样直接促进了预转移的研究者发现了MDSCs的不同标记，如胶质瘤中为CD14小生境的形成，除了在预转移小生境形成中的作用外，CD11bHLA—DR一，黑色素瘤和结肠癌中为CD14单S100A8／A9蛋白也可以在肿瘤来源的VEGF、TGF—B和肿核细胞亚群和CD15粒细胞亚群，并且两种细胞均表达IL一瘤坏死因子一oL(TNF—oL)作用下趋化肿瘤细胞到达预转移4R(CD124)J，非小细胞性肺癌中则为CD11bCD14一小生境部位，对其机制的研究发现S100A8和

7、SIOOA9是CD15CD33+l通过与肿瘤细胞上表达高级糖基化终末产物受体和羟基化，近年来发现CD49d、CD80、CD115等可作为新的标记对MDSCs进行分类J，分类的不统一也成为了靶多糖结合，激活肿瘤细胞MAPK和NF—KB通路，最终促进向治疗MDSCs的最大障碍。了肿瘤的生长和转移J。尽管'3-前MDSCs没有统一的分类标准，但国内外研究者2．3MDSCs通过分泌细胞因子直接促进肿瘤侵袭和转移均发现MDSCs与肿瘤的进展密切相关，如DIAZMONTEROMDSCs除了在肿瘤转移的各个环节发挥上述作用外

8、，其自身等发现MDSCs水平在多种进展期肿瘤患者的外周血中显分泌的细胞因子也可直接促进肿瘤的血管形成和转移，著升高，而升高的MDSCs募集到肿瘤原位后通过分泌精氨除上述的S1O0A8／A9¨⋯，内皮生长因子VEGF、bFGF，蛋白酸酶1、一氧化氮、活性氧簇等发挥免疫抑制作用促进肿瘤激酶MMPs-23j，细胞因子TGF一13外还包括IL一1、IL一6、进展⋯，ZHANG等也证实升高的MD