胍基修饰的5-甲基-吲哚[2,3-b]喹啉衍生物的合成、表征及初步抗肿瘤活性研究

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1、、，１．ｉ＂＿．．．．．一，．－．．‘Ｖ．中困分类号：Ｒ９Ｍ．Ｓ：ＳＩＣＨＵＡＮＭＥＤＩＣＡＬＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ硕丈学位论文舰基修饰的５？甲基－２３－ｂ睡晰衍生物＾［，］的爸成、表征及步肿酒活性研究＾＾院（《）、巧药学院？．．研究生姓名赵泽芳■，＾绝科、专化巧物化送＇、导师姓名化賺教攫二０—友年五月？Ｊ．目录－－２３－１脈基修饰的５甲基呵嗦［、表征及初，別哇琳衍生物的合成步抗肿瘤活性研究１１．１中文摘要１１．２英文

2、摘要３１５．３前言４１．实验材料与仪器１６１．５实验方法１７１．６结果２７１７讨论．３３１．８结论３５１．９参考文献３６２相关图谱４０３致谢４６４青葛素衍生物抗癌活性的研究进展（综述）４７四川医科乂硕±学化论文－－－２３腑基修饰的５甲基呀憐［，幻喧晰衍生物的合成、表征及初步抗肿瘤活性硏究摘要目的：呵踩并唾嘛类结构的分子广泛存在于多种天然药物中，是天然产一一物。近年来的研究表明些含嘲巧并喧琳［＾＾及药物中种重要的活性骨架类结构的生

3、物碱除了具有抗追。、抗真菌等活性外还具有抗肿瘤等活性其－－－、选择性好中，５甲基嘲哄［２，３６哇琳结构由于其合成方法简单、活性良］好而获得广泛关注。到目前为止国内外已见多种含嘲哄并哇琳四环结构的衍生物在抗肿瘤方面的报道，但关于呵噪并哇晰结构连接狐基的衍生物的报道却鲜有刊登。为了发现更多有效的关于嘲哄并哇晰环结构类药物，我一们计划结合前人的经验合成些基于５－甲基－嘲噪２３－［，糾哇晰母核结构的脈基类衍生物应用于抗肿瘤活性的研究，Ｗ期寻找到选择性高、活性良好的抗癌分子。方法：本文经过对反应温度Ｗ及投料比例等条件的筛选，Ｗ呵噪

4、－３－Ｎ簇酸甲醋为起始原料，经过与甲基苯胺偶联、二苯基雖中环化和Ｗ及氯代反应后合成中间体３。通过与乙二胺、丙二胺、化及脈嗦的连接，对－－中间体３进行１１位氨基修饰，制备了中间体（４和６）。在１斯化嗤：！甲化－盐酸盐的作用下，合成具有潜在抗肿瘤活性的目标产物１１位脈基修饰的－－－唾嘛的盐酸盐衍生物５甲基嘲噪［２，３６］。然后对目标产物进行烙点测定、红外光谱吸收、核磁共振氨谱、碳谱、Ｗ及高分辨质谱检测，对这Ｈ种化合物结构进行确认及理化性质鉴定。待Ｈ种化合物结构确认无误后利用ＣＣＫ－８法测定目标产物对人非小细胞肺癌细胞株Ａ

5、５４９、Ｈ４６０及人前列腺癌细胞株ＤＵ１４５的半数抑制浓度ＩＣｓｏ值，Ｗ此来检测新化合物对肿瘤细胞的抑制活性。结果：通过对实验条件的筛选，找到了最佳的反应时间、反－－１四川医科大研±尝化论女应条件Ｗ及投料比例－，在优化条件下Ｗ良好产率得到了Ｈ种肌基偶联的５－３－５ａ甲基嘲噪２６哇晰衍生物，化和化合物７，［，］（）并得到了Ｈ种化合物的氨谱、碳谱、质谱、烙点レ义及红外吸收光谱数据，结果显示通过该方法得到的化合物结构正确、纯度较高且在红外特定波段有较强的吸收。在此基础上我们又对化合物５ａ、５ｂＷ及化合物７进行

6、了肿瘤抑制活性检测实验，得到结果表明化合物对Ｈ种肿瘤细胞Ａ５４９、Ｈ４６０及ＤＵ１４５的半数抑制浓度防５〇值分别是：５ａ（０．７８±０．０９＾ｉＭ、２６．１０＋２２６ｐＭ、１０．５０＋２．２６ｎＭ；）化（１．０４＋０．２１［ｉＭ、３８．９０＋９．８２ｆｉＭ、２５．８０＋２．１９［ｉＭ）；化合物７（３．７０＋０．３１＾ｉＭ、１５．９０＋１．１９ｍＭ、１４．６０＋５．１２ｎＭ）。结论：该方法可｜＾方便有效的制备含脈基的５－３－６唾晰衍生物甲基嘲哄ｐ。进而我们对目标产物５ａ，５ｂ，７，］进行抗肿瘤活性的研

7、究，结果表明产物５ａ、化及化合物７对受测试的肿瘤细胞生长都有不同程度的抑制作用，且对Ａ５４９细胞抑制作用最强，对ＤＵ１４５细胞的抑制作用次之，Ｈ４６０细胞相对最弱；样品５ａ对上述Ｈ种肿瘤细胞的抑制作用相对最强，样品７次之，样品５ｂ相对最弱。所我们可一能发现了个或上的新型抗肿瘤药物。导致化合物对肿瘤细胞活性抑制效果差异和选择性差异的原因可能是不同的二胺桥联结构与ＤＮＡ或者蛋白质的结合紧密引起的。－－－关键词：５甲基嘲噪２３６哇晰抗肿瘤生物碱脈基衍生顿嘲噪并唾［，］；；晰－２－四川医科大硕±学位论文Ｓｎｔ

8、ｈｅｓ－ｉｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖｉｔｒｏａｎｔｉｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｔｅｓｔｉｎｏｆ