试析依替米贝中间体合成研究

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1、浙江大学材料与化工学院硕士学位论文依替米贝中间体合成研究姓名：马婷婷申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：袁慎峰;陈志荣20080510浙江大学硕士学位论文摘要(3R，4S)一1．(4一氟苯基)-3一(3-甲氧基-3-氧代丙基)．4．(4．苄氧基-苯基)一2一氮(杂)环丁酮(20)是依替米贝的重要中间体，本文在查阅大量文献的基础上，选择了戊二酸酐为起始原料的路线进行了详细的研究，经单酯化、酰氯化、酰胺化、亚胺缩合反应、环合反应，最终成功制得了(3R4S)-l一(4一氟苯基)．3．(3．甲氧基-3．氧代丙基)一4．(4．苄氧基．苯基)．2-氮(杂)环丁酮(20)。此

2、路线具有原料易得、路线较短、条件温和、反应条件容易控制的优点。第一步单酯化反应采用了未见文献报道的以甲醇钠为原料的方法，选择了一种合适的溶剂体系，在低温下反应得到戊二酸单甲酯，收率为70．O％，纯度为99．O％。第二步酰氯化、酰胺化反应，考察了不同配比对实验结果的影响，优化后4．氯甲酰基丁酸甲酯(16)和(4S)．4一苯基．嗯唑烷酮(17)摩尔配比为1：O．7。在此条件下，酰氯化、酰胺化反应得到产物酰胺(18)收率为97．1％，纯度为98．5％。第三步亚胺缩合反应，确定了副反应及其产生机理，并通过单因素实验得到了反应优化条件为加料速度为O．5∥5min，酰胺(18)、

3、亚胺(4)和DpEA的物料摩尔比为1：1．7：2．2，加料顺序为：TiCl4、四异丙醇钛、酰胺(18)、D口EA、亚胺(4)，并通过一系列实验推论了该步反应机理，该机理与实验现象基本吻合，优化后产物收率为63．2％，纯度为98．1％。第四步环合反应，通过对产物提纯工艺的研究，确定了使用甲苯为重结晶溶剂，经单因素实验得到了反应优化条件为反应温度为60℃，亚胺缩合物(19)、BSA和TBAF的摩尔比为l：2：O．05，优化后产物收率为67．9％，纯度为99．4％。关键词：依替米贝，中间体，合成浙江大学硕士学位论文ABSTRACT(3R，4S)-1-(4-nuorophen

4、yl)·3一(3一memoxy-3一oxopropyl)一4-(4-benzyloxyphenyl)-2一讹etidinone(20)is觚import锄t硫e肌ediateofEzetimibe，b嬲edonliteralllre，acommercialandpraticalsynmesisroutewimglutadc砒lhy“de船startmaterialw勰chosell．(20)w勰pr印aredbymonomcthylesterification，clllo血ation，锄idation，iIni-necondeIlsingreaCtionaIldcyc

5、lizingreaction．TherouteadVantageofche印ness，sh0-mless，conditionwildnessaIldeaSiIlessincomrolling．InfirstmonometllylesterificationreactionanewmethodwaSadopted，sodi啪methoxidewaususedaSmaterialw11ichreaCtinginanappropriatesolventatalowt即1peraturetogetglutaricaCidmonomethyleste“15)，the)rield

6、w嬲70％．hlchlorination锄d锄idationre∞iton，nlemoleratiow勰optimized，t11emolratioof91ut耐caCidmonomethylester(16)aIld(4S)一4．phellyloxazolidin-2-0ne(17)w鹊1：0．7，锄ldtlleyieldw船97．1％．hliminecondensingreaCtion，sidercactions卸dthemechalli锄wereaf五珊ed，雅dreactioncoIlditionswere0ptimized，thefeedSpeedofN-(

7、4．(beIlzyloxy)benzylid—eIle)一4一nuorober屹ell锄ine(4)w硒O．5∥5miIl，moleratioof(S)-methyl-5一oxo一5-(2—0Xo-4-phenyl0Xazolidin一3一y1)pent觚oate(18)，N-(4一(benzyloxy)beIlzylid明e)一4_nu0-robenzen锄ine(4)锄dD口EAw硒1：1．7：2．2，t11efeedorderisTiCl4、titaIli啪isopropoxide、(18)、D口EAa11d(4)．t11e)，ieldw嬲63