降压药替米沙坦中间体的合成研究

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1、SynthesisofintermediatesforthehypotensorTelmisartanDissertationSubmittedtoNanjingUniversityofTechnologyinpartialfulfillmentofrequirementforthedegreeofMasterofScienceByXiangLISupervisor：Prof．ChengYAOJune2008硕士学位论文摘要替米沙坦是一种非肽结构型血管紧张素II受体拮抗剂，在临床上主要用于其它降压药不能治疗的各型高血压，具有良好的降压作用。目前的

2、研究表明，替米沙坦具有较长的半衰期，能够有效调控血压抑制内皮功能异常和内膜增生反应，可以保护血管内皮和改善血管重构和抑制动脉粥样硬化。本文对替米沙坦的合成、作用机制进行了较详细综述，针对替米沙坦现有合成路线中存在的问题，对47一甲基．2．氰基联苯和4．甲基．2．正丙基．6．羧基苯并咪唑的合成工艺进行了改进研究。以对氯甲苯和邻氯苯腈为原料，对氯甲苯和镁条先制成格氏试剂，然后在无水二氯化锰的催化下，通过格氏反应，和邻氯苯腈进行偶联反应，制得替米沙坦重要的支链中间体4’．甲基．2一氰基联苯，对合成条件进行了优化和改进。以邻氯苯腈计，目标产物的收率为70

3、％，高于文献报道的56％。以3．甲基．4．氨基苯甲酸为起始原料，与甲醇在80℃下反应，生成3．甲基．4．氨基苯甲酸甲酯，产率92％；以氯苯为溶剂，3．甲基．4．氨基苯甲酸甲酯与正丁酰氯在75℃下反应合成3．甲基．4．丁酰氨基苯甲酸甲酯，产率95％；3．甲基．4．丁酰氨基苯甲酸甲酯与发烟硝酸与浓硫酸(3：2)组成的混酸在．5"C下反应，合成3．甲基-4．丁酰氨基．5．硝基苯甲酸甲酯；3．甲基-4．丁酰氨基．5．硝基苯甲酸甲酯以钯碳作为催化剂常压加氢还原生成3．甲基．4．丁酰氨基．5．氨基苯甲酸甲酯，产率93％；3．甲基．4．丁酰氨基．5．氨基苯甲酸

4、甲酯在盐酸的作用下关环生成4．甲基．2．正丙基．6．甲氧羰基苯并咪唑，最后在氢氧化钠的作用下水解得4．甲基．2．正丙基．6．羧基苯并咪唑。六步总收率54．O％。所合成的目标产物经红外光谱、核磁共振和质谱分析，证实与预期结构一致。通过溶剂慢挥发法得到4个化合物的单晶结构，用X．射线衍射进行了晶体结构分析，确定了它们的微观结构。3．甲基．4．氨基苯甲酸甲酯单晶属单斜晶系、P2I／c空间群，分子间通过N．H⋯O氢键和C．H⋯O氢键连接：3．甲基．4．丁酰氨基．6．硝基基苯甲酸甲酯单晶属三斜晶体系，P．1空间群：3．甲基．4．丁酰氨基．5．氨基苯甲酸甲酯

5、单晶属单斜晶系、P2I／c空间群，分子间通过N．H⋯O、N．H⋯N和C．H⋯N分子间氢键连接；4．-●●kr摘要甲基．2．正丙基-6．羧基苯并眯唑单晶属正方晶系、14l／a空间群，分子间通过O．H⋯N、N-H⋯O和C．H⋯O分子间氢键连接。关键词：替米沙坦4’．甲基．2．氟基联苯4．甲基．2．正丙基．6．羧基苯并咪唑合成晶体结构n●}J硕士学位论文ABSTRACTTelmisartanisanon-peptinACHreceptor,whichisusedasallantihepertensivedruginthetreatmentofallki

6、ndsofhepertension．Ithadgoodeffectofanti-hypertensive．Inthecurrentstudy,Telmisartanhadthelongestterminationhalf-life．Telmisartanhassignificantcontrolonhypertension，restriningvascularendothelialfunctionunusually,andthereflectionofmembranehyperplasia．Protectsvascularendothelium，

7、improvesreconstructionofvascularandrestrainsatherosclerosis．Themechanismofdrugactionoftelmisartanandthecurrently-existingproblemsofthepreparationprocessoftheintermediateweredescribedinthepaper．Thesyntheticmethodof4'-methyl··2·-cyanobiphenyland4-methyl·-2·n·-propyl··1H-benzimi

8、dazole-6-carboxylicacidwereimprovedaimedattheproblems．Thecompound4’一