替米沙坦和氟康唑合成工艺的研究

《替米沙坦和氟康唑合成工艺的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、摘要替米沙坦是新型非肽类血管紧张素JI受体拮抗剂，由德国BoehningerIngelheim公司研制，用于治疗原发性高血压，具有长效(每日一次)、耐受性好、受体选择性高等优点。上市十多年来，临床效果十分良好，．并且不断有新复方药上市，如美嘉素和TWYNSl’AR。随着研究深入和临床应用跟踪进展，近年来研究发现替米沙坦具有心血管保护作用，并被FDA和EMEA批准应用于新适应症，其市场潜力十分巨大。因此，对替米沙坦合成工艺研究有十分巨大的实际意义。‘本文以3．甲基．4．硝基苯甲酸为起始原料，经酯化、还原、丁酰

2、化、硝化、还原、环合、水解、环合、缩合、水解等10步反应制得替米沙坦，总产率23．40／,n并对双咪唑的环合等关键过程进行了改进，用对环境友好的绿色的溶剂代替对环境污染严重的多聚磷酸进行缩合反应。用价格便宜的4’．溴甲基．2．氰基联苯替换掉原合成路线中的4’一溴甲基联苯-2．羧酸甲酯、4’．溴甲基联苯．2一甲酸叔丁酯，这样不仅简化了操作，而且降低了成本。实验中，对各步的反应条件进行优化改进，使工艺操作简单，反应条件温和，原料易得，更适于工业化生产。另外，本文还对氟康唑的合成工艺进行了研究，对其工艺进行优化和

3、改进，对Corey．Chaykovsky环氧化反应进行优化，把反应产率从文献报道的不到70％提高到94％。并通过“一锅煮”的反应，节省了甲磺酸成盐的单元操作，节约了成本，提高了产率，并且进行了小试和中试实验。同时，本文还以替米沙坦和氟康唑为先导化合物，设计合成了两个沙坦类和两个三唑醇类衍生物。共合成了4个未见文献报道的化合物，并通过1HNMR、13CNMR和IR等确定了它们的结构。关键字：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂心血管保护替米沙坦抗真菌氟康唑Corey·Chaykovsky环氧化反应●Abst阳ctAbstr

4、actTelmisartan，asnewnon·peptideangiotensinIIreceptorantagonist，wasdevelopedbyBoehringerIngelheimCo．andusedforantihypertensive，withthecharactersticsoflong-lasting(1time／day)，goodtoleranceandhighreceptorseleetivity．Morethan10years’post-marketingdrugreevaluat

5、ionandgoodclinicaleffectsmadeitscombinationdrugsappearoneafteranother,MicardisandTwynstarcta1．Withfurtherresearchandclinicalapplicationoftracking，recentstudiesfoundTelmisartanhavecardiovascularprotection，andwasratifiedbyFDAandEMEAfornewapplicationinCardiov

6、ascularRiskReduction，50itwillhavehugemarketinthefuture．SothestudiesofTelmisartan’Snewsynthesistechnologyhasgreatpotentialpracticalvalue．Accordingtheliteratures，take3-methyl-4一nitrobenzoicacidasstartingmaterial，Telmisartanwasobtainedsuccessfullyviaaten·step

7、routeofesterification，reductionetalwithoverallyieldof23．4％．Thekeystephadbeenimprovedandoptimizedtotakegreensolventinsteadofseriousenvironmentalpollutionsolvent，whichhasnotbeenreportedsofar．Cheaper4'-bromomethyl··2··cyanobiphenylWasemployedinsteadof4'-bromo

8、methylbiphenyl-2-cATRAoxylate，whichnotonlysimplifiedoperationsbutalsoreducedcosts．Intheexperiment,weoptimizedtheconditionsofeverysteptomakeitsuitableforscale—upproduction．Additional，thesynthetictechnologyofFl