替卡格雷中间体合成方法研究

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1、浙江工业大学硕士学位论文M.S.ThesisStudyontheMethodforSynthesisofTicagrelorDrugIntermediateCollegeofPharmaceuticalSciencesZhejiangUniversityofTechnologyHangzhou,P.R.ChinaApril20141万方数据浙江工业大学硕士学位论文浙江工业大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，，也不含为获得浙江工

2、业大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于1、保密■，在__年解密后适用本授权书。2、不保密□。（请在以上相应方框内打“√”）作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年

3、月日2万方数据浙江工业大学硕士学位论文替卡格雷中间体合成方法研究摘要本论文主要对替卡格雷中间体环丙胺的合成方法进行了研究。本论文内容主要分为以下两部分：第一部分，在综述替卡格雷药物性质，药理作用及替卡格雷中间体环丙胺文献合成方法的基础上,提出了替卡格雷中间体环丙胺的合成方法，重点研究了Wittig-Horner-Wadsworth环丙烷化反应，详细考察了影响反应的条件，如：碱的种类及用量、膦酰乙酸三乙酯的用量、反应温度、反应溶剂等对反应收率的影响，并对环丙烷化反应机制进行了探讨。第二部分，对替卡格雷中间体环丙胺的合成新方法开展了探索的研究工作，邻二氟苯与硝基甲烷加成脱水生产硝基不饱

4、和化合物，详细研究了硝基烯烃化合物9与硫叶立德试剂的Corey-Chaykovsky环丙烷化反应，但是未能成功建立三元环骨架。该合成工艺路线具有原料廉价易得、选择性好、反应条件温和、收率高等特点，对环丙胺骨架的构建进行了系统性研究，成功实现了替卡格雷环丙胺中间体的制备，具有工业化应用价值。关键词：邻二氟苯，Corey-Chaykovsky环丙烷化反应，环丙胺，不对称合成，替卡格雷I万方数据浙江工业大学硕士学位论文STUDYONTHEMETHODFORSYNTHESISOFTICAGRELORDRUGINTERMEDIATEABSTRACTThisthesisaimstooptimi

5、zethesynthesisprocessofTicagrelorintermediateanddevelopthenewsyntheticmethodsforthesynthesisofchiralcyclopropylamine.Thisthesismainlyconsistsoftwopartsasfollows:Inthefirstpart,wereviewedtheproperties,thepharmacologicaleffects,andtherelativeadvantagesinanti-coagulationtreatmentofTicagrelor.Aswe

6、llthetypicalsyntheticmethodsforsynthsisofticagrelorintermediatecyclopropylamine7.Secondly,wehavedesignedanddevelopedthesyntheticroutetopreparetheticagrelorintermediatecyclopropylamine7.ThekeystepwasthroughWittig-Horner-Wadsworthcyclopropanationtoconstructcyclopropanering.Furthermore,thereactio

7、nmechanismofWittig-Horner-Wadsworthcyclopropanationwassuggested.Wehaveinvestigatedtheeffectsofvariousalkalireagents,theamountsofbaseandphosphoryltriethylorthoacetate,thereactiontemperatures,solventsontheyieldsofreaction.Inaddition,theas