小分子抗凝血药替卡格雷(azd-6140)的合成及工艺研究

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1、万方数据复旦大学硕士学位论文目录缩略词对照表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯..i中:艾摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ii英:艾摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯iii第l章引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。11.1替卡格雷(ticagrelor)的作用机制⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.11.2本课题的研究思路⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1第2章替卡格雷(AZD.6140)的合成路线文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.22.1反合成分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一22.2正丙硫基一4,6二氯一5.氨基嘧啶(1)的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.32.3(1S,2R,3S,4R).2,3.D一亚异丙基-4一氨基环戊烷.1,2,3.三醇(2)的合成⋯⋯⋯42.4(1R,2回2一(3,4一二氟苯基)环丙胺(3)的合成⋯⋯⋯一-⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.82.5由中间体1,2,3合成替卡格雷(AZD.6140)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一11第3章替卡格雷(AZD一6140)合成的路线设计与研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯133.12.正丙硫基一4,6二氯一5一氨基嘧

3、啶(1)的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.133.2(1S,2R,3S,4R).2,3.()一亚异丙基-4.氨基环戊烷.1,2,3.三醇(2)的合成⋯⋯~153-3中间体(1R,2s)2.(3,4.二氟苯基)环丙胺(3)的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯173.4由中间体1,2,3合成替卡格雷(AZO.6140)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯..203.5AZD.6140合成路线总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯213.6目标化合物AZD.6140的谱图解析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯..233.7小试反应与放大反应收率比

4、较⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯253.8总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25第4章实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.27参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯..37附图谱⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯..39致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯54万方数据复旦大学硕士学位论文NⅣ[PTBMENM0p-Ts0HD~【Fi-Pr2EtNDCMPEE

5、ACDIDMSODIBALH(固-·MeCBSDPPA缩略词对照表N-methyl·-2··pyrrolidonetert-butylmethyletherN-methylmorpholine--N--oxideP-toluenesulfonicacidⅣN-DimethylformamideN.N'-DiisopropylethylamineDichloromethanePetroleumetherEthylacetate/N,N—carbonyldiimidazoleDimethylsulfoxideDiisobut

6、ylaluminiumhydride(固一MethyloxazaborolidineDiphenylphosphorylazideN一甲基吡咯烷酮甲基叔丁基醚Ⅳ-甲基氧化吗啉对甲苯磺酸二甲基甲酰胺ⅣⅣ’.二异丙基乙胺二氯甲烷石油醚乙酸乙酯Ⅳ’Ⅳ.羰基二咪唑二甲基亚砜二异丁基氢化铝④.甲基嗯唑硼烷叠氮磷酸二苯酯万方数据复旦大学硕士学位论文中文摘要替卡格雷(AZO.6140)是小分子抗凝血药,是第一个可逆结合、直接起效、口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂。本文在文献调研基础上,探索优化了替卡格雷(AZD一6140

7、)的合成路线和工艺。通过对关键中间体的合成工艺,分离纯化等条件的优化,最终以硫代巴比妥酸为起始原料,经烷基化,重氮化缩合,氯代,催化氢解等反应,以4步46.3%的收率得到第一个中间体2.正丙硫基一4,6一二氯一5一氨基嘧啶。以D一核糖为起始原料经碘代,锌/乙酸还原开环,成肟反应,1,3-偶极环加成等反应,以7步52.7%的收率得到第二个中间体(15,2R,3S,4R)一2,3—0一亚异丙基.4一氨基环戊烷一1,2,3一三醇。以邻二氟苯为起始原料经酰化,不对称还原,环丙烷化等反应,以6步21.5%的收率得到第三个中间体(1

8、五‘,2回一2-(3,4-二氟苯基)环丙胺。最后再经过烷氧化,还原,重氮化关环,脱保护等7步反应将三个中问体组装,以47.8%的收率得到目标产物。该优化路线适用二f实验室大量合成,可满足上百克级合成的需要。通过本论文研究,为替卡格雷(AZD.6140)的合成提供了可靠的工艺路线,为进一步的工业化放大提供了技术储备。关

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