替卡格雷合成路线图解

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1、万方数据·146·中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2011，42(2)替卡格雷合成路线图解GraphicalSyntheticRoutesofTicagrelor陈莉莉，岑均达·(上海医药工业研究院，上海200437)CHENLili。CENJunda*(ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437)中图分类号：R973+．2文献标志码：A文章编号：1001．8255(2011)02．

2、0146．05替卡格雷(ticagrelor，1)，化学名为(1S2S,3R，5固．3一[7-[(1尼2劝．2-(3，4．二氟苯基)环丙胺基]．5．(丙硫基)一3H-[1，2，3]三唑[4，5．棚嘧啶．3-基]．5．(2一羟基乙氧基)环戊烷．1，2一二醇，由Astrazeneca公司研发，目前处于III期临床研究。该品是一种口服选择性小分子抗凝血药，能可逆性地作用于血小板上P2Y。：受体，对腺苷二磷酸(ADP)引起的血小板聚集有较强抑制作用，且口服后迅速起效，因此可明显改善急性冠心病患者的症状。本

3、品与氯吡格雷不同，不需要通过代谢激活，自身具有抗血小板活性⋯。1除结构中五元碳环的4个手性中心外，其侧链部分还有2个手性中心需在合成中构建。本文对l及其2个关键手性中间体：(1S，2R，3S，4R)-2，3一D-亚异丙基．4．氨基环戊烷-l，2，3一三醇(2)和(1R，2s)．2一(3,4-二氟苯基)环丙胺(3)的合成路线进行综述。l1的制备(图1)1．1经由2一丙硫基-4，6．二氯．5．硝基嘧啶(5)合成It2]5与2在J7v=Ⅳ-二异丙基乙胺作用下缩合，所得的6经铁粉／乙酸还原、亚硝酸异戊酯(

4、i-AmONO)环合、氨化得8．氮杂腺嘌呤类衍生物9，9在丁基收稿日期：2010-11-01作者简介：陈莉莉(1981一)，女．博士，从事药物合成的研究。Tel：021．55514600x266E-marl：chenlili．x@hotmail．com通信联系人：岑均达(1964-)，男，研究员，从事药物化学研究．1bl：021-55514600x268锂作用下与2．三氟甲磺酰氧基乙酸甲酯(10)反应后，再经溴代、与手性中间体3缩合，最后经二异丁基氢化铝(DIBALH)还原酯基、酸解脱除亚异丙基保

5、护得1。1．2经由硫代巴比妥酸(14)合成1b114经烷基化、与对甲苯胺重氮化缩合、三氯氧磷氯化及催化氢解反应制得2．丙硫基-4，6-二氯．5一氨基嘧啶(17)，17在三乙胺作用下与中间体(IS,2R，3墨帜)．1．羟乙基一2，3一D．亚异丙基一4-氨基环戊烷．1，2，3．三醇(4)缩合得18，18经亚硝酸钠／乙酸环合得8．氮杂嘌呤类衍生物19。19与3经缩合、酸解脱除亚异丙基保护制得1。2中间体2的制备(图2)2．1Diels．Alder法[4-932．1．13，5．二硝基苯甲异羟肟酸(20)经

6、氧化得相应的酰亚硝基化合物21，21与环戊二烯(22)经Diels—Alder加成制得(士)．3．(3，5．二硝基苯甲酰基)．2一氧一3一氮杂双环[2．2．1]庚．5．烯(23)H1。23经Ⅳ-甲基吗啉Ⅳ-氧化物(NMO)、催化量四氧化锇作用，立体选择性生成(IS,4R，5S,6R)．双羟基取代物(exo．cis构型)，再经亚异丙基保护、脱除Ⅳ-酰基保护，最后经锌／乙酸水解反应制得2[5】。2．1．2Ⅳ-叔丁氧基·D．丙氨酸(27)与Ⅳ，Ⅳ-羰基二咪唑(Im2CO)¨3／盐酸羟胺，或三聚氯氰‘73

7、／盐酸羟胺反应得羟胺衍生物28，28经Swern氧化、Diels—Alder加成生成(1S，4R)-双环化合物29。29经NMO、催化量四氧化锇作用，立体选择性生成万方数据中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2011，42(2)(IS,4R，5S,6R)．双羟基取代物，再经亚异丙基保护、脱Ⅳ-酰基保护得24，最后经钯炭催化氢化制得2吐2．1．31．氯．1．亚硝基环己烷(30)与22经Diels-Alder加成、Ⅳ-酰基保护得(4-)一3-苄氧羰基-2-氧．

8、3．氮杂双环[2．2．1]庚一5一烯(32)，32经高锰酸钾、硫酸镁作用，立体选择性生成(1S,4R，5S,6R)．双羟基取代物33，33经亚异丙基保护、钯炭催化氢化反应制得2峥J。2．2碳环中间体为起始原料u卅(1S，4R)．4一乙酰氧基．2-环戊烯．1．醇(35)在四(三苯膦)钯催化下与Ⅳ，Ⅳ-二叔丁氧基氨基钠反应，再经NMO、催化量四氧化锇作用，立体选择性生成(1S，4R，5S，6R)．Ⅳ，iV-二叔丁氧羰基环戊．1，2，3．三醇07)，37经脱Ⅳ．保护、亚异丙基化制得2。其