探索硫酸头孢噻利的合成研究

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1、南京工业大学硕士学位论文硫酸头孢噻利的合成研究姓名：薛峰申请学位级别：硕士专业：化学工艺指导教师：居沈贵20050101南京工业大学学位论文独创性声明及使用授权的声明一、学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特另lJ；bN以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南京工业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：

2、直鼙连日期：皇!堑：≤。!loJ二、关于学位论文使用授权的声明南京工业大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、中国学术期：1：0(光盘版)电子杂志社及清华同方光盘股份有限公司有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相～致。允许论文被查阅和借阅，可以公布(包括刊登)论文的全部或部分内容。论文的公布(包括刊登)授权南京工业大学研究生部办理。研究生签名：——导师签名I_日期摘要硫酸头孢噻利是新型第四代注射用内酰胺类高效广谱头孢菌素，对大多数革

3、兰阴性菌和阳性菌具有良好的抗菌活性。与其他头孢类抗生素相比较，其优势体现在对金黄色葡萄球菌及对铜绿假单胞菌。临床研究表明，静脉注射硫酸头孢噻利后，血药浓度高，半衰期长，在人体分布广，不良反应发生率低。硫酸头孢噻利的合成，专利报道的起始原料不易获得，并且其合成成本高，合成路线步骤长，不利于连续化生产。而国内的药厂潜在需求量大，这就要求我们尽快开发出新的生产工艺，生产出高质量低成本的产品来满足市场需求。硫酸头孢噻利(FK-037)的结构特点是：头孢烯母核3一位接有5一氨基一卜(2一羟乙基)吡唑，口一酰基端连有噻唑亚氨基甲氧

4、基。这使得FK一037既保留氨基噻唑基头孢菌素优秀的抗菌活性，其3一位的吡唑基又扩大了其抗菌谱。我们根据其结构特点，提出了三条合成路线(酶裂解法、偕氯亚胺法、～锅法)来合成关键中间体3一[3一氨基一2一(2-羟乙基)一1一吡唑甲基卜7口一氨基一3一头孢烯一4一羧酸盐酸盐(化合物f)。酶裂解法：5一氨基-1一(2-羟乙基)吡唑和乙酐、甲酸得到甲酰化得到5一甲酰氨基一卜(2-甲酰氧乙基)吡唑(化合物b)，然后以头孢母核7一苯乙酰胺基一3一氯甲基一3一头孢环一4一羧酸二苯甲酯(GCLH)，或7一苯乙酰胺基一3一氯甲基一3一头

5、孢环一4一羧酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料，在NaI的DivIF溶剂中，与化合物b缩合得到7口一苯乙酰氨基一3一[3一甲酰氨基-2-(2一甲酰氧乙基)一卜吡唑甲基j一3一头孢烯一4一羧酸二苯甲基羧酸酯碘盐(化合物C)，在三氟乙酸，浓盐酸作用下消除4一位二苯甲基保护基，得7口一苯乙酰氨基一3～[3-氨基一2-(2-羟乙基)一卜吡唑甲基!一3一头孢烯一4一羧酸盐酸盐(化合物e)，然后在青霉素酰化酶PGA作用下，消除苯乙酰基，以期望得到化合物f。偕氯亚胺法：原料GCL}_[，(或GCLE)用五氯化磷与吡啶在低温条件裂解

6、，生成7口一氨基一3一氯甲基一3一头孢烯一4一二苯甲基羧酸酯盐酸盐(化合物1)，再和苯甲醛在无水硫酸钠存在下，在乙酸乙酯溶剂中反应得7一苯亚甲氨基～3一氯甲基一3一摘要头孢烯一4一羧酸二苯甲酸酯(化合物J)，然后在3位接支链5一甲酰氨基一卜(2一甲酰氧乙基)毗唑(化合物b)，得7一苯亚甲氨基一3一[3一甲酰氨基一2一(2-甲酰氧乙基)一卜吡唑甲基卜3一头孢烯～4一羧酸二苯甲酸酯碘盐(化合物1)，最后消除保护基，得到化合物f。一锅法：以7一氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，在三甲基碘硅烷作用下在7一位氨基和4一羧基上同时

7、上三甲硅基保护基，低温下在3一位枝接化合物b，得到7芦一三甲基硅基氨基一3一[3一甲酰氨基一2一(2～甲酰氧乙基)一卜吡唑甲基卜3一头孢烯一4一羧酸三甲基硅酯碘盐(化合物m)。然后在浓盐酸作用下去除保护基得到化合物f。硫酸头孢噻利合成：关键中间体化合物f过HP一20大孔树脂柱，得到提纯后与2～(2一氨基一4一噻唑基)一(z)一2一甲氧亚氨基乙酸一1一苯并三氮唑酯(化合物o)反应，生成3～[3一氨基一2一(2-羟基乙基)一t-PLL唑甲基卜7口一[2一(2一氨基噻唑4基)一2一(甲氧亚胺)乙酰胺]一3一头孢烯一4一羧酸盐

8、(化合物p)，与2M硫酸成盐即为成粗品。用蒸馏水重结晶，得成品硫酸头孢噻利。我们对三条路线进行了技术上改进比较，最后确定了～锅法的工艺路线，并对其进行了成本核算，工艺设备概算，环保分析。认为一锅法工艺能大幅度下降成本，提高收率，并且操作工艺简单易行，能够实现工业化。关键词：硫酸头孢噻利青霉素酰胺酶偕氯亚胺法一锅法II硕士学位论文A