探索硫酸头孢匹罗合成及反应条件的优化

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1、河北科技大学硕士学位论文硫酸头孢匹罗合成及反应条件的优化姓名：张会欣申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：刘守信;王鹏辉20091201摘要摘要硫酸头孢匹罗（CefpiromeSulfate）是第四代头孢菌素类抗生素，该药由德国Hoechst公司研制，于1992年首先在墨西哥、瑞典上市，商品名Cefrom，后相继在英国、法国、德国、日本、韩国等国销售。目前已在全球近20个国家上市。德国安万特制药股份有限公司2001年获硫酸头孢匹罗静脉注射剂（商品名：派新）的行政保护权，2004年4月26日终止行政保护。硫酸头孢匹罗化学名为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2

2、-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(6，7-二氢-5H-环戊基[b]吡啶鎓-1-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基单硫酸盐。硫酸头孢匹罗己经成功地应用于呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染，但其更适用于严重的获得性感染。本文以7-ACA为起始原料，参考文献报道的2种合成路线，对各种方法进行了实验尝试。总结各种反应的优缺点，最终确定了头孢噻肟酸法合成路线，即先与MAEM活性酯进行7位酰化生成头孢噻肟酸；然后，在三甲基碘硅烷作用，采用“一锅法”与环戊烯并吡啶进行缩合反应，经纯化结晶得到头孢匹罗二氢碘酸盐；选用新型离子交换树脂进行转盐反应获得硫酸头孢匹罗。经

3、过对中间反应过程的控制与优化，进一步提高了头孢匹罗收率和质量，总收率达到60%。本文针对三甲基碘硅烷水解敏感性和光敏性，采用现用现制的方法，减少因为储存运输造成的活化性能的降低，保证了三甲基碘硅烷的活化性能，为实验稳定控制打下了基础。在中间控制方面结合高效液相色谱监控头孢匹罗的合成过程，并就头孢匹罗的纯化过程，进行了重要革新，采用直接醇酸结晶法得到头孢匹罗二氢碘酸盐，避免了昂贵试剂KI的使用，减少了原料浪费。另外对转盐过程的离子交换树脂进行了筛选，并对树脂用量进行了优化，同时采用乙醇为结晶溶剂保证了硫酸质量和收率。本文对硫酸头孢匹罗成品进行了质量和结构确认。按照新药标准对硫酸头孢匹罗的含

4、量、比旋、色级、吸收系数、相关杂质进行检测，质量结果符合新药标准；+-1综合电喷雾的正离子谱绘出的[M+H]峰，红外光谱在1109cm的强吸收及C=O、C=N、-NH2、烯键、芳环=CH特征吸收峰，元素分析实验结果，核磁氢谱和碳谱的综合数据表明与硫酸头孢匹罗结构一致。关键词7-ACA；硫酸头孢匹罗；抗菌剂；酰化反应；MAEM；合成I河北科技大学硕士学位论文AbstractCefpiromesulfateisthefourthgenerationcephalosporins.ItstradenameisCefrom.ItwasdevelopedbyHoechstcompanyofGerma

5、n.Inl992itcameintothemarketinMexicoandSwedenfirstlyinnearlyascoreofcountries.GermanyAventisPharmaceuticalCo.Ltdgainedtheexecutiveprotectionofcefpiromesulfateasveininjectionin2001.Theprotectionofcefpiromesulfatehadbeenterminatedonapril26,2004.ThechemicalnameofCefpiromesulfateis(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-

6、amino-thiazole-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(6,7-dihydro-5H-cyclopentabase[b]pyridine-onium-1-methyl)-8-oxo-5-Sulfurmiscellaneous-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylicbisulfate.Cefpiromesulfatehasbeensuccessfullyappliedtorespiratorytractinfections,urinarytractinfections,skinandsofttissuei

7、nfections.Inthisresearchweused7-aminocephalosporanicacid(7-ACA)asrawmaterialtosynthesizethedrugintheliterature,andvariousexperimentalmethodswastested.Finaly,thesynthesisrouteofcefotaximeacidpathwaywasdefinited.Firstly,