探索三环类药物及中间体合成新工艺研究

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1、浙江工业大学硕士学位论文三环类药物及中间体合成新工艺研究姓名：谢艳申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：高建荣;王敏20080501浙江工业大学2008硕士学位论文三环类药物及中间体合成新工艺研究摘要三环类化合物是重要的药物及中间体结构类别，抗阻胺药物氯雷他定、酮替芬和抗抑郁药物阿米替林是典型的三个三环类药物。该类药物合成过程中的重要中间体结构类似。论文在文献阅译和工艺原理分析的基础上，综合评述了氯雷他定、酮替芬、阿米替林及重要中间体的应用和合成方法。分别研究了氯雷他定(1．1)中间体8。氯．10，11．二氢4氮杂．5H。二苯并[

2、a，d】．5．环庚酮及氯雷他定，酮替芬(1-2)中间体9，10一二氢．4H．苯基[4，5】环庚酮[1，2-b]噻吩-4．酮，阿米替林(1．3)中间体lO，11．二氢。二苯并【a，d】．5．环庚酮的合成新工艺。探讨了Wittig．Homer、环化、偶合等关键反应及机理过程。经1HNMR,MSandIR等有机光波谱验证了产品及中间体的结构。以2．氰基．3．甲基吡啶为原料，经自由基反应、Wittig-Homer反应、水解、还原、环化反应等合成了氯雷他定的重要中间体8．氯．10，11．二氢．4．氮杂．5H--二苯并[a，d】-5．环庚酮。总收

3、率为20％。以8．氯．10，11．二氢．4．氮杂．5H．二苯并[a：，d]．5．环庚酮为原料，在低价钛化合物催化作用下在四氢呋喃溶剂中偶合合成了氯雷他定。总收率达35％。合成新工艺避免了使用超酸等试剂。以邻氰基氯苄为原料，经Wittig．Homer反应、水解、还原、环化反应合成了酮替芬(1—2)的中间体9，10-二氢．4H．苯基[4，5】环庚酮[1，2-b]噻吩浙江工业大学2008硕士学位论文．4．酮和阿米替林(1-3)的中间体10，11．二氢．二苯并Rd】．5．环庚酮。总收率分别为36％和10％。实验考察了工艺配比、反应温度、压力、

4、反应时间等工艺参数对产品收率的影响，优化选择了较优工艺参数组合。合成新工艺避免了使用对水敏感物质、剧毒物质以及超酸等。为产品的工业化开发提供了理论依据与可行的工艺参数组合。关键词：氯雷他定，酮替芬，阿米替林，8．氯．10，11．二氢4．氮杂．5H．二苯并[a，d】一5一环庚酮，9,10一二氢．4H．苯基[4，5】环庚酮[1，2-b】噻吩_4．酮，10，11一二氢．二苯并[a，d】一5-环庚酮，合成工艺Ⅱ浙江工业大学2008硕士学位论文STUDYONTHENOVELPROCESSESFORSYNTHESISOFINTERMEDL订ESA

5、NDTRICYCLICDRUGSABSTRCTThestructureofTricyclicisthetypicaloneofdrugs．AntihistaminedrugssuchasLoratadine、KetotifenandAntipressantdrugssuchasAmitiptylinarethreetypicalexamples．Basedontheanalysisandevaluationofbibliographer,theapplicationsofLoratadine、Ketotifen、Amitiptylin

6、anditsintermediateswerereviewed．Theprocessesforsynthesisofthemwereevaluated．Thenovelprocessesforpreparationofloratadine，Ketotifen，Amitiptylinanditsintermediateswereproposedandstudied．Thechemicalstructurewasconfirmedbymeansof1HNMR,MSandIR．Thekeyintermediateoflomtadine，8-

7、chloro一10，11-dihydro一4一aza-5H—dibenzo[a，d]cyclohepten-5-one，wassynthesizedstartingfrom2-cyano一3-methylpyridinethronghradicalreaction,wittigreaction,hydrolysis，reductionandcyclization．Thetotalyieldis20％．Loratadinewassynthesizedusing8-chloro-5，6一dihydro-IlH-benzol5，6】cycl

8、ohepta[1，2一b]pyridine一11一oneastherawmaterialandethyl4-oxopiperi-dine··1··carboxylateinthepresenceoflowvalentti