双氟核苷类药物中间体的合成研究

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1、双氟核苷类药物中间体的合成研究摘要吉西他滨等双氟取代类药物是核苷类药物中重要的组成部分，本课题应用现代研究手段，以2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖为原料，通过磷酸法、非均相磷酸化法、五氧化二磷法三种不同的合成方法合成目标核苷药物中间体，并对合成工艺进行了优化研究，筛选出适合的合成方法。试验结果如下：一、以磷酸作为磷酸化试剂，与原料核糖合成了2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-磷酸酯，通过高效液相色谱(HPLC)作出原料的浓度标准曲线和线性方程，用来计算反应物的转化率。合成工艺的优化条件为：反应温度80℃，反应时间3h，溶剂

2、乙腈容量为15ml，磷酸用量为0.57ml。通过磷酸化法得到的最高转化率为14.2%，转化率较低。二、以磷酸和五氧化二磷制备的非均相磷酸化试剂作为磷酸化试剂，与原料核糖经过一系列反应生成2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-磷酸酯，合成工艺的优化条件为：反应温度70℃，反应时间3h，投料量2.1mmol，水解水用量为3.5mmol。通过非均相磷酸化试剂法得到的最高转化率为27.6%，转化率不高。三、以五氧化二磷为磷酸化试剂，与原料核糖合成2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-磷酸酯钾盐，通过单因素试验得到的优化条件为：五氧化二磷与四氯化碳溶液的

3、液质比为3ml/g，原料的摩尔比n（核糖）：n（五氧化二磷）=1:0.75，反应温度55℃，反应时间2h，水解水用量为总物料量的5%，水解反应时间2h，水解反应温度为40℃。在单因素实验基础上，对原料n（核糖）：n(磷酸化剂)摩尔比,磷酸化反应温度，磷酸化反应时间，水解水用量占总物料量的比例进行了四因素三水平的正交实验，得到了优化的反应条件：n（核糖）：n(磷酸化剂)=1:0.75，磷酸化反应温度为55℃，磷酸化反应时间2.5小时，水解反应水量为总物料量的5%。针对优化后的条件作了两组平行试验，得到平均转化率为61.5%。转化率较高。四、针对羟基脱保护

4、过程进行了研究，得到的优化条件为：甲醇-四氢呋喃的用量为9ml，前期氨水用量为6ml，前期反应时间2h，后期氨水用量为12ml，后期反应时间为9h。产率最高可达81.3%。五、用红外光谱分别对磷酸化产物和脱保护产物进行了鉴定，证明了磷酸化反应和脱保护反应的发生。综上所述，可以选用五氧化二磷作为合成2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖1-磷酸酯的磷酸化试剂，经红外光谱鉴定后，可以确定合成的物质为目标产物。第一章文献综述1.1核苷类药物的概况核苷类化合物是一种可以用来治疗疾病的化学类药物，它在药物市场中的地位十分重要，这类药物的数量与日俱增。核苷似物一般是

5、非天然核苷，这种核苷类似物与天然核苷等物质在化学分子结构中有一定得相似的地方，正因如此，这类药物在体内才可以达到以假乱真的效果，不仅可以对体内的核酸的代谢过程进行干扰，而且可以直接作用于核酸的代谢过程，从而阻断核酸、蛋白质等物质的生物合成，因此这类药物在抗病毒、抗肿瘤等应用于化疗药物中占有十分重要的位置，在此类药物中占有很大比例，在今年的药物研究进程中，发展速度很快。核苷类似物一般为嘌呤类核苷类似物（氯法拉滨、氟达拉滨、安妥明、克拉屈滨等）和嘧啶类核苷类似物（吉西他滨，阿糖胞苷等），它是一类高效的抗代谢药，一般具有相似化学结构和和相近的作用机制。1.1

6、.1核苷类化合物的结构特点核苷类化合物由于其独特的结构特点和作用机制，逐渐受到各类医药厂商和科学家们的欢迎，这种现象存在其必然性。核苷类化合物从化学结构的角度来看，主要是由碱基和糖基组成的。病毒一般情况下寄生于细胞中，它的繁殖依赖于寄生细胞，它的繁殖过程就是细胞的代谢过程，细胞内的脱氧核糖核酸(DNA)的遗传信息是由组成DNA链的核苷的序列表达，核苷是核酸的一种基本组成成分，其参与了生物体内基因信息的保留、转录和复制。核苷类物质是细胞中一种重要的组成物质，在当今医药领域中，一种有效的抑制肿瘤细胞的生长和病毒的繁殖的手段便是以核苷类似物作为的治疗方法。在

7、抗病毒繁殖和抗肿瘤的领域中大量的核苷类化合物被大量的开发和应用，主要的研究方向为对核苷的核糖基团或碱基进行定向改造，在核苷化合物分子上引入特定的活性基团，使这些核苷与体内的核苷存在相异性，对于底物方面的识别能力，人体自身的酶系统要优于病毒，因此，人体细胞会对特定引入体内的核苷类似物的底物起到识别作用，而病毒仅仅具有较差的识别能力，这些被引入到人体内的核苷基团自然会参与到病毒的繁殖代谢过程中，在病毒繁殖的某一重要阶段中起到阻碍作用，进而使病毒的繁殖得到控制，起到治疗疾病的作用。1.1.2核苷类药物的合成和生产概况核苷是存在与生物体内的遗传信息物质，传统上

8、是于天然生物体内，但是由于提取天然生物体内的核苷或核苷酸效率较低，提取步骤复杂，原料受自然资源