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1、第一节、概述第二节、核酸类药物的生产第12章核酸与核苷类药物第一节概述一、基本概念核酸与核苷类药物是指具有药用价值的核酸、核苷酸、核苷或者碱基天然的、类似物、衍生物及其聚合物作用：影响生物的蛋白质合成和脂肪、糖类的代谢恢复正常代谢或干扰某些异常代谢用途：放射病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管疾病和肌肉萎缩、肿瘤、病毒病核酸是一种多聚体大分子，它的组成单元是核苷酸，将核苷酸中的磷酸基团去掉，剩余部分称核苷，核苷进一步分解可生成戊糖和碱基。胰核酸酶胰、肠核苷酸酶核苷酶嘌呤核苷酸GMPAMP嘧啶核苷酸的结构核酸类药物分类——具有天然结构的核酸类物质如：ATP、GTP、CTP、UT
2、P、IMP、CoA、CoI(NAD+)、CoII(NADP+)。这类药物有助于改善物质代谢和能量平衡，修复受损组织，促使缺氧组织恢复正常生理机能。临床上广泛用于放射病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管疾病和肌肉萎缩等的治疗。这些药物多数是生物体自身能够合成的物质，在具有一定临床功能的前提下，毒副作用小，它们的生产基本上都可以经微生物发酵或从生物资源中提取。ATP：用于心肌炎、心肌梗死、心力衰竭、及动脉或冠状动脉硬化、肝炎等的治疗或辅助治疗。肌苷(IMP)：用于急慢性肝炎、肝硬化、白细胞减少、血小板减少等。核酸类药物分类——自然结构核酸类物质的类似物和聚合物它们是当今人类治疗病
3、毒、肿瘤、艾滋病的重要药物，也是产生干扰素、免疫抑制剂的临床药物。主要有叠氮胸苷、阿糖腺苷、阿糖胞苷、聚肌胞等。他莫昔芬扰雌激素的某些活动,模拟其它雌激素作用.用于治疗某些乳腺癌和卵巢癌.（一）酶解法及碱水解法制备核苷酸1、酶解法制备脱氧核苷酸桔青霉产生5`-磷酸二脂酶红酵母产生3`-磷酸二脂酶二、核苷酸的生产方法2、酶解法制备戊糖核苷酸我国从60年代开始使用核酸酶P1降解核糖核酸生产单核苷酸，日本年产呈味核苷酸（肌苷酸和鸟苷酸）3000吨，其中60%是使用酶解法生产的。酶解法生产5‘-单核苷酸工艺流程3．菌体自溶法生产核苷酸磷酸二酯酶在合适的条件下降解细胞内的RNA可产生5’-核苷酸。在
4、国内用谷氨酸产生菌体自溶法生产5’-核苷酸。菌体自溶法生产核苷酸工艺流程：4．碱水解法生产2’,3’-混合核苷酸RNA结构中的磷酸二酯键对于碱性条件不稳定,很容易生成2,3-环状磷酸酯,此环状磷酸酯对碱更不稳定,很易加水分解生成2,3-混合核苷酸。取RNA配成3％～3.5%的水溶液,加氢氧化钠达0.3mol/L浓度,升温至38℃,保温16～20小时,用6mol/L盐酸中和至pH7.0,从RNA水解成2,3-核苷酸的降解率达95％以上,将2,3-混合核苷酸制成每片含50～100mg的片剂,经临床使用,对非特异性血小板减少症、对白血球减少症、癌肿的化疗和放疗后的升白血球均有较好疗效。（二）发酵
5、法生产核苷酸1．发酵法生产肌苷酸（IMP）2、发酵生产黄苷酸（XMP）及酶法转化成鸟苷酸IMP生成总反应过程①SAMP合成酶③IMP脱氢酶②SAMP裂解酶④GMP合成酶AMP和GMP的生成SAMP黄苷酸肌苷酸肌苷酸肌苷酸（三）半合成法制备核苷酸(略)由于发酵法生产核苷的产率很高，核苷悬浮于磷酸三甲酯或磷酸三乙酯中，在冷却条件下加入氯化氧磷，进行磷酸化，从核苷生成5’-核苷酸收率可达90%。例一：肌苷2mmol/L悬浮于5ml磷酸三乙酯中，温度控制0℃，添加氯化氧磷6mmol/L，水2mmol/L，反应2h，5’-IMP摩尔产率达91％。例二：鸟苷2mmol/L悬浮于5ml磷酸三甲酯中，温度
6、控制0℃，添加氯化氧磷6mmol/L，水2mmo/L，反应6h，5’-GMP摩尔产率达90%。第二节核酸类物质的生产一、RNA的提取与制备1.RNA的工业来源从微生物中提取RNA，是工业上最实际和有效的方法，一些最常见的菌体含有丰富的核酸资源。通常在细菌中RNA占5％-25％，在酵母中占2.7％～15％，在霉菌中占0.7%~28%,面包酵母含RNA4.1％～7.2％。2.高RNA含量酵母菌体的筛选酵母菌体收率高，易于提取RNA。可以从自然界筛选并可用诱变育种的方法提高酵母的RNA含量。发酵法生产高含量RNA酵母及其RNA提取工艺流程见图2.RNA提取实例二、DNA的提取与制备DNA，可以促
7、进细胞的活化，调节新陈代谢，延缓机体衰老，维护正常免疫功能有积极的作用。1．工业用DNA的提取从冷冻鱼精中提取。鱼精中主要含有核蛋白、酶类以及多种微量元素。核蛋白的主要成分是脱氧核糖核酸(DNA)和碱性蛋白质(鱼精蛋白)，其中DNA占大约2／3。2．具有生物活性DNA的制备可从动物内脏（肝、脾、胸腺）中提取制备，操作条件0～3℃。动物内脏加4倍量生理盐水经组织捣碎机捣碎1分钟，匀浆于2500rpm离心30分钟，沉淀用同样
