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1、托伐普坦片的制备工艺和质量研究TheresearchofTolvaptanTablespreparationtechnologyandquality学科专业：制药工程研究生：崔莹指导教师：闫喜龙副研究员企业导师：王志凤高工天津大学化工学院二零一五年十二月摘要托伐普坦主治临床上显著的高血容量和正常血容量低钠血症[血清钠含量＜125mEq/L或限制水摄入后不能改变低钠血症状的患者]，包括心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌综合征患者。该药物由日本大冢制药公司开发研制，目前在国内尚未上市。我公司对该品种进行了开发研制并针对其工艺及质量进行了大量的研究工作。结
2、合原料药在水中溶解度较差的性质，将原料经喷雾干燥制成无定型粉末，进行制剂前处理，将其处方组成中与上市品不一致的辅料（聚乙烯聚吡咯烷酮）进行相容性试验，进一步筛选处方，确定最终处方，对样品进行了试制。该品种的质量研究，主要针对有关物质、溶出度和含量等考察项进行了研究。根据《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》，采用高效液相色谱法，对有关物质和含量检测方法进行方法学研究，结果证明该方法专属性强，重复性好，能对产品质量做出很好的控制。溶出度测定参照溶出度测定方法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），对该方法进行了如下研究：对溶出介质、搅拌方式
3、、转速进行了选择，对选定的方法进行了验证，并进行了溶出曲线的测定，此曲线均一性较好。关键词：托伐普坦托伐普坦片低钠血症聚乙烯聚吡咯烷酮有关物质溶出度含量ABSTRACTTheclinicalindicationsofTolvaptanonsignificantlyhigherbloodvolumeandbloodvolumenormalhyponatremia,whichisserumsodiumcontent<125mEq/Lorcannotchangethesymptomsofhyponatremiainpatientswithrestrict
4、edwaterintake.Thesepatentsincludeheartfailure,cirrhosisoftheliverorsyndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion.TolvaptanwasexploitedbyOtsukaPharmaceuticalResearchandDevelopment,aJapanesecompany,anddoesnotcomeintothemarketinchinacurrently.Fortunately,thispharmaceuticalw
5、asdevelopedbyourCompanyandcarriedoutalotofresearchworkforthequalityofitsproductiontechnology.TherawmaterialofTolvaptanwasmadeofamorphousspraydriedpowder,onaccountofitspoorlysolublephysicochemicalproperties,makingpreparationsbeforeproduction.ThentestthecompatibilityofTolvaptana
6、nditsaccessories(crospovidone)prescriptionproductswhichisinconsistentwiththelistedproduct,furtherscreeningofprescriptions,determinethefinalprescription,andtrytomakesamples.QualityofthePharmaceuticals,mainlyforrelatedsubstances,dissolution,andthecontentswerestudied.Themateriala
7、ndcontentdetectionmethodbasedon"chemicaldrugsqualitycontrolmethodstoverifytechnicalguidelines"conductmethodologicalresearch,usinghighperformanceliquidchromatography,theresultsprovethismethodisspecific,reproducible,andcanmakegoodcontrolonproductquality.Dissolutionrateconsultsto
8、thedissolutiontestmethodfromChinesePharmacopoeia(2010edition,
