小分子syk抑制化合物hl131078对胶原诱导性关节炎小鼠模型的治疗作用

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1、f、SOOCHOWUNIVERSITY硕士学位论文_论文题目小分子SYK抑制化合物HL131078对胶原诱导性关节炎小鼠模型的治疗作用研究生姓名刘韦指导教师姓名黄立新专业名称骨外科学研究方向关节外科的基础和临床研究论文提交日期2015年3月苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担

2、本声明的法律责任。论文作者签名：日期：2苏州大学学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献信息情报中心、中国科学技术信息研究所（含万方数据电子出版社）、中国学术期刊（光盘版）电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文□本学位论文属在年月解密后适用本规定。非涉密论文□论

3、文作者签名：日期：导师签名：日期：小分子SYK抑制化合物HL131078对胶原诱导性关节炎小鼠的治疗作用中文摘要小分子SYK抑制化合物HL131078对胶原诱导性关节炎小鼠模型的治疗作用中文摘要类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种病因尚不明确，以多发性和对称性关节病变为主的非特异性炎症，主要病理变化是关节滑膜的慢性炎症和增生，滑膜边缘增生形成血管翳，关节软骨和软骨下骨被破坏、吸收。RA在治疗方面虽然有了很大的进步，但是目前仍然没有完全根治的治疗办法。治疗RA的传统药物主要有三大类：传统的非甾体类抗炎药、糖皮质激素和生物制剂

4、，这些药物可以改善症状，减缓病情的进展，但不能根治RA，且药物的不良反应也较多。因此，开发安全有效的新型药物将是治疗RA的主要研究方向之一。通过我们前期细胞实验的研究结果表明，小分子SYK抑制化合物HL131078对TNF-α诱导的类风湿关节炎成纤维滑膜细胞的增殖具有良好的抑制作用，且能够抑制成纤维滑膜细胞分泌炎性介质IL-6和MMP-3。目的本课题拟从动物实验水平，观察小分子SYK抑制化合物HL131078对CIA小鼠膝关节滑膜增生、软骨和骨质破坏及分泌IL-6和MMP-3的影响，探讨此化合物对RA的治疗效果，为今后开发治疗RA的新型药物提供依据。研究

5、方法采用CIA小鼠模型，将小鼠分为空白组、模型组、阳性组、实验组（高、低浓度），分别给予灌胃治疗，通过观察小鼠爪子肿胀程度、MIC-CT分析、小鼠膝关节组织石蜡切片HE染色、番红O-固绿染色、免疫组化来评价此小分子化合物对CIA小鼠膝关节滑膜的增生、软骨和骨质的破坏和分泌IL-6、MMP-3的影响。统计学处理数据处理采用SPSS19.0软件，结果以x±s表示，组间比较采用两样本t检验，P<0.05表示差异有统计学差异。结果1、经过灌胃治疗后的实验组小鼠后爪肿胀程度较模型组相比有明显消褪，小鼠I中文摘要小分子SYK抑制化合物HL131078对胶原诱导性关

6、节炎小鼠的治疗作用后肢平均关节炎指数出现明显下降趋势。2、MIC-CT结果显示，模型组小鼠膝关节骨质破坏严重，实验组小鼠膝关节关节表面未遭到明显侵蚀，骨质仍维持较好完整性。3、在关节组织病理学的结果中，实验组小鼠膝关节组织切片HE染色及番红O-固绿染色可见，滑膜细胞增生不明显，关节腔内仅有少量炎性细胞浸润，膝关节表面软骨侵蚀不严重，与模型组相比，病理学改变明显减轻。4、在免疫组化结果中，实验组小鼠膝关节中IL-6和MMP3的分泌量明显减少。结论小分子SYK抑制化合物HL131078可以有效缓解CIA小鼠膝关节中滑膜的增生，减轻关节表面软骨侵蚀及骨质破坏情

7、况，减少关节腔中IL-6、MMP-3的分泌及炎性细胞的浸润。关键词：胶原诱导；动物模型；类风湿关节炎；小分子SYK抑制剂；作者：刘韦指导教师：黄立新II小分子SYK抑制化合物HL131078对胶原诱导性关节炎小鼠的治疗作用英文摘要Compound78,asmallmoleculesykinhibitortherapeuticeffectoncollagen-inducedarthritisinmiceAbstractRheumatoidarthritis(RA)isadiseasewhosecauseisnotclear,withmultiplejoin

8、tdiseaseandsymmetry-basednon-specificinf