乌梢蛇ⅱ型胶原蛋白调控胶原诱导性关节炎小鼠tregth17细胞平衡的研究

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1、南方医科大学2011级硕士学位论文乌梢蛇II型胶原蛋白调控胶原诱导性关节炎小鼠Tre∥Thl7细胞平衡的研究ZaocystypeIIc01lagenregulatedmebalanceofTreg／Th17cellsinmicewithcollagen．inducedartbritislnmlCeWltnCOUagen—mQUCedarlnrltlS课题来源：国家自然科学基金(No．81173456)学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院答辩委员会主席答辩委员会成员论文评阅人王浩李娟

2、教授中西医结合临床学术型硕士研究生中医药学院吴伟康教授陶怡教授戴冽教授孙维峰教授罗仁教授张晓教授杨敏教授2014年5月16日广州硕士学位论文m㈣IIlIIⅢ⋯删㈣洲帅IlIⅢY2618097乌梢蛇II型胶原蛋白调控胶原诱导性关节炎小鼠Treg／Th17细胞平衡的研究硕士研究生：王浩指导教师：李娟摘要研究背景类风湿关节炎(rhe啪atoidaul【11ritis，RA)是由自身免疫耐受失衡引起的系统性自身免疫性疾病，其病理特征为进行性、持续性的滑膜炎及新生血管翳的形成，继而引起软骨和骨的破坏及侵蚀

3、，甚至关节畸形，导致关节功能丧失。RA的确切病因及发病机制迄今不明，目前认为与环境、感染、遗传等因素密切相关。外来抗原可能是RA发病的主要诱因，抗原经过抗原呈递细胞(antigenpresentillgcell，APC)的吞噬、加工、处理后，将抗原信息传递给并激活T淋巴细胞，同时促进滑膜增生、诱导滑膜炎症。已有研究证实，I认所涉及的自身抗原主要是与MHC(m萄or11istoconlpatibil时complex)II类分子相关的热休克蛋白(heatshockprotein，HSP)、II型胶原

4、蛋白(t)，peIIc01lagen，CII)等。CII是关节软骨基质的主要有机成分，有学者证实HLA(1n1111aIl1eukocyteantigen)．DRl和DIH均可与CII发生特异性结合，其作为一种自身抗原在RA发病机制中有非常重要的作用。与此同时，T细胞亚群功能紊乱与炎症因子的持续存在被认为是诱导并维持RA的关键因素，RA患者及动物模型的滑膜组织中有大量CD4+T细胞浸润，其产生的细胞因子如肿瘤坏死因子Q(tlJIIlornecrosisf．actor0【，TNF．0【)、转化生长

5、因子-6(衄lsfominggrowtllf-actor-p，TGF-p)和白细胞介素(interleu虹n，IL)·17A等也增多，辅助性T(Thelper，Th)淋巴细胞的异常活化在RA发病中处于中心环中文摘要节。T1117细胞主要分泌IL．17A、IL．21、IL．22、IL．6、TNF．d等促炎症因子。研究表明IL．17A可以和n妤．n、IL．1B、干扰素(inter矗玎on，IFN)．7等相互作用产生协同效应，具有强大促炎效应，能够通过多种途径参与RA关节的慢性炎症和进行性损害。IL．

6、17A能诱导滑膜细胞产生基质金属蛋白酶，抑制软骨基质的形成，且能诱导成骨细胞表达核因子KB受体活化因子配体(ReceptorActivatorforNuclearFactor-KBLigand，RANKI，)促进骨侵蚀；过表达的IL．17A能够上调凡蝌KL及其受体的表达，破坏凡蝌lCL／OPG的平衡而加重骨破坏。调节性T细胞(Regulato巧Tcells，Treg)是一群表型为CD4+CD25+FoXp3+的T细胞，具有免疫应答负调节和免疫无反应性两大功能，可以通过直接接触抑制和分泌抑制性细胞

7、因子IL．10和TGF．p来抑制活化的效应T细胞。关于Treg细胞在RA患者及动物模型的研究表明，其在RA发病中起重要作用，并与疾病活动度及药物干预等因素相关。用抗CD25抗体干预胶原诱导性关节炎(collagen抽duced疵Ⅻtis，C认)小鼠后，其病情明显加重，缺乏Treg细胞的小鼠早期即可出现严重的侵蚀性关节炎。Treg和Thl7细胞在功能上相互拮抗，二者之间的平衡在RA的发生、发展中扮演了重要角色。Treg和11117细胞都可由初始T细胞(naivecD4+TceIls，Ttlo)分化

8、产生，TGF．D和IL．6在Treg和T1117细胞分化平衡中起重要的调控作用，所涉及的细胞因子网络以及信号通路尚不明确，其能否作为RA治疗的靶点仍需进一步探讨。综上所述，深入探讨在RA发病中Treg和Thl7细胞定位及功能特征，迸一步研究CII抗原暴露、Tre∥n117免疫失衡与骨破坏之间的关系，从而明确其在RA发生发展中的作用，对揭示疾病的发病机制、药物靶标和判断病情具有重要意义。乌梢蛇(Zaocys)治疗RA始载于宋代《开宝本草》，其“主顽痹诸风”，性甘平，归肝经，具有祛风、通络、止痉之功