地西他滨对急性髓系白血病多药耐药及免疫调控的机制研究

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1、分类号：Ｒ７３３．３密级：公开地西他滨对急惟髓系白血病多药耐药及免疫调控的机制研究ＴｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｄｅｃｉｔａｂｉｎｅｔｏＡＭＬ－ｍｕｌｔｉｄｒｕｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｉｍｍｕｎｅｇｒｅｕｌａｔｉｏｎ．ｇ作者姓名：了洁学科专业：内科学（血液病学）导师：于力教授指导老师：王立新副主任医师实验带教；姚雨石答辩委八员会主席：初Ｉ论文答辩二０—五年五月二日期：千走日院校地址：北京市复兴路２８号邮政编码：１００８

2、５３解放军医学院研究生学位论文原创性声明＂＂秉承我院敬业，：、勤奋、求实、创新的学风本人声明所提交的论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及所取得的研究进展，除。据我所知了文中特别加Ｗ标注和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集团已经发表或撰写过的研究成果，也不包含未获得我院或其他教育机构的学位及证书而使用过的材料，对本文的研究作出贡献的个人或集体，均己在文中作了明确说明并表示谢；局、〇一申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担切相关责任。论文作者签名；日期指导老

3、师签名日期，；王解放军医学院硏究生学位论文版权使用授权书本人保证毕业离院后，发表论文或使用论文工作成果是署名单位为解放军医学院或解放军总医院。学院有权保留并向国家有关部口或机构送交论文原件、复印件和电子版本，可Ｗ用影印、缩印、扫描或其他手段保存论文供被查阅和借阅。学院可Ｗ公布学位论文的全部或部分内容（保密内容除外）。论文作者签名：：！巧日期：指导老师签名日期；解放军医学院硕±学位论文目录一部分地西他滨对多药耐药细胞系Ｋ第５６２／Ａ０２的作用和机制中文摘要

4、３英文摘要日前胃７材料与方法９结果１３２３Ｗ论Ｓ论２６参考文献一２７文献综述３１一附录３８第二部分基于地西他滨的化巧方案联合供者淋巴细胞输注治疗急性髓系白血病的动物模型建立４摘要５４前７４材料与方法９结＾５３５５结＆５７解放军医学院硕±学位抢文二参考文献５８二附录６０攻读学位期间发表论文情况６１致谢６２解放军医学院硕±学位论文第一部分地西他滨对多药耐药细胞系Ｋ５

5、６２／Ａ０２的作用及机制１解放军医学院硕±学位论支作者：Ｔ洁学科专业：内科学（血液病学）导师：于力地西他滨对多药耐药细胞系Ｋ５６２／Ａ０２的作用和机制中文摘要一目的：白血病是全球千大高发恶性肿瘤之在３５岁レ乂下恶性肿瘤患者中死亡，，率高居首位其中难治复发白血病是治疗失败的主要原因么一导致难治复发白，，血病的根本原因则是多药耐药性（Ｍ山ｔｉ－ｄｍ民ｅｓｓｔａｎｃｅＭＤＲｇｉ）的产生。多药对药，的产生往往导致化疗疗效减低甚至化疗失败，逆转肿瘤细胞的耐药性已成

6、为近年研究的焦点之一。目前已有研究表明地西他滨ＤｅｃｉｔａｂｉｎｅＤＡＣ可能逆转部分实体（，）瘤及血液系统恶性疾病的耐药性，但仍处于探索阶段。本研究旨在对比观察地西他滨对慢粒急变白血病细胞系Ｋ５６２及其多药耐药株Ｋ５６２／Ａ０２增殖的影响，并进行相关机制的研究为地西他滨在逆转耐药领域的研究提供新的思路。，方法－ＴＰＡＴＰ：我们用ＣＣＫ８法和Ａ法（ＭｉｃｒｏｌａｔｅＡｄｅｎｏｓｉｎｅＴｒｉｈｏｓｈａｔｅＡｓｓａｙ）ｐｐｐ，检测Ｋ５６２和Ｋ５６２／Ａ０２细胞株的ＩＣ５０，用ｑ

7、ＰＣ民法验证ＫＷ２／Ａ０２的多药耐药基－因ＭＤＲ１的表达水平从而证明Ｋ５６２／Ａ０２为多药耐药细胞性ａ：采用ｍｕｍｉｎ，ＨｕｍａｎＨＴ－ａｄ技术检测Ｋ的基因表达差异１２ＢｅＣｈｉｐ５拍与耐药株Ｋ５６２／Ａ０２并对，差异基因进行基因功能、信号通路和共表达分析，构建基因相互作用网络及信号通路相互作用网络；通过ＰｈａｒｍＭａｐｐｅｒＳｅｒｖｅｒ分析地西他滨可能作用把点，结合患片分析结果寻找差异基因中的关键基因，并检测关键基因在地西他滨处理前后的变化情况，明确地西他滨对多药耐药细胞株ＫＷ２／

8、Ａ０２增值抑制的作用机制。结果：Ｋ５的／Ａ０２细胞具有多药耐药性，其对地西他滨的敏感性较Ｋ％２更强。这一现象与地西他滨下调ＦＡＭ６４Ａ基因表达有关但与基因组甲基化水平和ＤＮＡ，３解放军医学院硕±学位论文甲基转移酶（ＤＮＡＭｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓＤＮＭＴｓ）表达水平无关可能涉及的信号通，，－１信号通路路包括细胞周期、ＨＩＦ、ＦｏｘＯ信号通路和Ｖ