地西他滨联合cag方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察

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?j-~-}:R551.3.1frf1!~;10427ifft&:i}]f~~=2012220513~E~m~~CAG~~~ff~~~tt-~sJtn.(pgErtJfi~~_m~liJf:f1:~~~~F~1iii~9m.!t!~,j~~it*f4(®i~)P-1#~(Jfa.;:fl.~),.~:k.•m1£~~dftti,Metli~~~~t!f&t••~m•mB*~~~±~~a-tfBJ2015.1f-5fl 分类号：R551.3单位代码：10427密级：公开学号：2012220513硕士学位论文地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察研究生姓名陈丽导师姓名郝云良学科（领域）内科学（血液病）济南大学医学与生命科学学院所在学院山东省医学科学院申请学位级别临床医学硕士答辩时间2015年5月 ComparisonAnalysisofDecitabinecombinedwithCAGChemotherapyRegimensintreatingelderlyacutemyeloidLeukemiaByChenLiUndertheSupervisionofProf.HaoYunliangAThesisSubmittedtotheUniversityofJinanInPartialFulfillmentoftheRequirementsFortheDegreeofMasterofMedicineUniversityofJinanJinan,Shandong,P.R.ChinaMay,2015 研究生导师和课题指导小组成员介绍研究生导师简介郝云良男，1962年9月生人，主任医师，教授，血液学硕士，硕士研究生导师，血液科学术带头人，从事血液病临床与研究工作30余年，现任济宁市第一人民医院血液内科主任，济宁市血液学会主任委员。山东省医学会血液学会委员，山东省中西医结合血液学专业委员会副主任委员，山东省第一届淋巴瘤协会委员，中国中西医结合血液学专业委员会委员、中国骨髓移植协作组成员，曾在天津血研所、北京道培医院等进修血液病和骨髓移植。擅长白血病、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤、溶血性贫血、血小板减少及出血性疾病的诊断及治疗。成功开展了自体骨髓移植及异基因骨髓移植，现主持血液内科的骨髓移植工作，主持血液内科医疗、科研、教学等全面工作,先后在国内外学术期刊上发表学术论文60余篇。工作格言或理念：厚德为先、术精为本。课题指导小组成员李淑美女，1978年5月生人，主治医师，于济宁市第一人民医院从事血液病临床及研究工作10余年，曾于天津血液病医院研究所进修，对小儿白血病及成人急性淋巴细胞白血病专长，科研能力较强，发表中华血液学杂志论著2篇。辛春雷1970年4月生人，在中国协和医科大学中国医学科学院血液病研究所、中国中医科学院北京西苑医院及天津中医药大学第一附属医院师从全国著名血液病专家学习血液病临床诊断及治疗。善于运用中西药两种方法治疗白血病、再障、骨髓增生异常综合征、血小板减少性紫癜、淋巴瘤等，对于复发难治血液病及老年血液病的治疗有独到之处，在疑难及复杂的血液病及边缘血液病的诊断上能独辟蹊径。在自体及异体干细胞移植治疗血液病，能运用大剂量ATG及环磷酰胺救治重型再障。 *A~-~~=m~~~~&~~~~*A~~~~m~~,~ftmifliJfJLpJTI[l1~(f]~*o~}(9='B~fla~51ffl1¥-J~~;r~,*12;t::f~*~ft~~~A~-~8~£~~-~M~N~~-0~*~~~~~llia~m~~~A®-~,~B~~~~~~~~~~o*A%1:~iRiO:Lfs:f8~t¥J¥!W~·1frn:Lfs:A7](1£!o*A~~rmm~*~~*~m,~m~~~}C~~~~~•~t2tlHW§)trtJ~%*I:fcil'BfTexJJ1~l!3ti~Jn'f.J~J~P1'ftU~-T~,fti'Fi~~~~~~m~;*A~ttm•*~m~~~&~}C~~W~®~~3~A~~~MW*ff~~,m~*m~~,~~~~M~~~~~ 济南大学硕士学位论文目录摘要..........................................................................................................................................1~ABSTRACT.............................................................................................................................2英汉缩略语名词对照表..........................................................................................................4第一章前言............................................................................................................................1第二章病例与方法..................................................................................................................32.1一般资料..........................................................................................................................32.2具体化疗方法..................................................................................................................62.3支持治疗..........................................................................................................................62.4疗效判断标准..................................................................................................................72.5观察指标..........................................................................................................................72.6统计学处理......................................................................................................................7第三章结果............................................................................................................................83.1观察组与对照组的有效率及缓解率比较......................................................................83.2观察组中MDS相关与非MDS相关的有效率及缓解率的比较.................................93.3两组不良反应的比较.....................................................................................................93.4观察组中肺部感染率与年龄相关情况.......................................................................10第四章讨论..........................................................................................................................124.1关于目前老年AML治疗方案中所存在弊端的介绍................................................124.2地西他滨联合CAG方案的疗效及不良反应的分析................................................15第五章本研究的创新点和不足..........................................................................................19第六章结论..........................................................................................................................20参考文献..................................................................................................................................21综述........................................................................................................................................24攻读硕士学位期间的研究成果..............................................................................................30致谢..........................................................................................................................................31 济南大学硕士学位论文地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察摘要研究生：陈丽导师：郝云良主任医师专业：内科学（血液病）目的对地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病（AML）与单用CAG方案化疗的有效性和安全性进行比较研究。方法选取76例老年急性髓系血病的患者作为观察对象，将其中46例采用地西他滨联合CAG方案进行治疗的患者设为观察组，其余30例单独行CAG方案进行治疗的患者设为对照组，化疗2疗程后比较两组的临床治疗效果及不良反应发生情况。结果两种方案对治疗老年急性髓系白血病均有一定疗效，地西他滨联合CAG方案治疗组有效率及缓解率明显高于单独应用CAG化疗方案治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组中MDS相关的老年急性髓系白血病患者的有效率及缓解率与其中的非MDS相关比较,差异无统计学意义（P>0.05），观察组化疗期间的不良反应发生情况与对照组相比，肺部感染、胃肠道反应、发热明显增加，且差异具有统计学2意义(χ=4.447、4.308、4.308，P<0.05)，血小板减少的发生情况则明显减少，差异有2统计学意义（χ=9.206，P<0.05）。地西他滨联合CAG治疗组中肺部感染率与年龄成正相关（r=0.906，P<0.05）。结论地西他滨联合CAG方案治疗老年AML疗效较好，但同时肺部感染、恶心、呕吐等药物不良反应也明显增加,部分老年人不能耐受，尤其是高龄患者需慎重使用。关键词白血病；髓系；急性；老年；地西他滨；CAG方案1 济南大学硕士学位论文ComparisonAnalysisofDecitabinecombinedwithCAGChemotherapyRegimensintreatingelderlyacutemyeloidLeukemiaABSTRACTPostgraduateChenLiInstructorProf.HaoYunliangMajorMedicine(Hematology)ObjectiveToinvestigatethecurativeeffectandsafetyofdecitabinecombinedwithCAGregimentreatmentforelderlyacutemyeloidleukemia(AML)patients.MethodAtotalof76casesofelderlypatientswithacutemyeloidleukemiaweredividedintotwogroups,ofwhich46patientsreceiveddecitabinecombinedwithCAGchemotherapyregimensastheobservationgroup,30patientsreceivedroutineCAGchemotherapytreatmentasthecontrolgroup.Theefficacyandadversereactionswerecomparedaftertwocoursesofchemotherapy.ResultsBothtwogroupshadcertaincurativeeffectinthetreatmentofacuteelderlymyeloidleukemia.ThetotaleffectiveratesandcompleteremissionratesofthedecitabinecombinedwithCAGchemotherapyregimensgroupweresignificantlyhigherthanthoseoftheCAGchemotherapytreatmentgroup,thedifferenceshadstatisticsmeaning(P<0.05).ComparingtheefficientandremissionratesofacuteelderlymyeloidleukemiarelatedwithMDSintheobservationgroupwiththoseofAMLnotrelatedwithMDS,thedifferencedidn’thavestatisticallysignificant(P>0.05).Duringthechemotherapy,theincidencesofadversereactionssuchaspulmonaryinfection,gastrointestinaltractreactionandfeverintheobservateiongroupwerehigherthanthoseincontrolgroup,thedifferences2hadstatisticsmeaning(χ=4.447、4.308、4.308，P<0.05).Whiletheincidenceof2 地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察thrombocytopeniawaslowerthanthatincontrolgroup,whichalsohadstatistically2significant(χ=9.206,P<0.05).Inthecombinationgroup,lunginfectionratewaspositivelycorrelatedwithage(r=0.906，P<0.05).ConclusionDecitabinecombinedwithCAGchemotherapyregimenshasagoodcurativeeffectontheelderlyacutemyeloidleukemia.Atthesametime,incidentsofpulmonaryinfection,nauseaandvomitingincreaseobviously.Someoldpeoplecannotbetolerated,especiallyinagedpatients.Soweshouldbecarefulwhenusethescheme.Keywordseldlyacutemyeloidleukemia;decitabine;CAGregimen3 济南大学硕士学位论文英汉缩略语名词对照表缩略词英文全称中文名称ALacuteleukemia急性白血病AMLacutemyeloidleukemia急性髓系白血病APLacutepromyelocyticleukemia急性早幼粒细胞白血病ALLacutelymphocyticleukemia急性淋巴细胞白血病病CRcompleteremission完全缓解PRpartialremission部分缓解NRNon-Remission未缓解DFSdisease-freesurvival长期无病生存OSoverallsurvival总无进展生存期TRMtreatmentrelatedmortality治疗相关死亡率MDSMyelodysplasticsyndrome骨髓增生异常综合征Ara-CCytosinearabinoside阿糖胞苷G-CSFGranulocytecolony-stimulatingfactor粒细胞集落刺激因子MDR1multidrugresistance-1多药耐药-1DCADecitabine地西他滨Allo-HSCTAllogeneicstemcelltransplantation异基因造血干细胞移植GVHDGraftversushostdisease移植物抗宿主病RICReduced-intensityconditioning减低强度预处理HSP90heatshockprotein90热休克蛋白90HUM195Lintuzumab林妥珠单抗WHOWorldHealthOrganization世界卫生组织RArefractoryanemia难治性贫血4 地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察RAEBRAwithexcessblasts难治性贫血伴原始细胞增多RAEB-tRAEBintransformation难治性贫血伴原始细胞增多转变型RASRAwithringedsideroblasts环形铁粒幼细胞性难治性贫血IPSSInternationalPrognosticScoringSystem国际预后积分系统NCCNNationalComprehensiveCancerNetwork美国国立综合癌症网络5 济南大学硕士学位论文第一章前言目前，国际范围下，每10万人中可能诊断为白血病的患者约2.0至9.2万。而我国的发病率是2.76/10万。其中以急性白血病（acuteleukemia，AL）居多。AL可分为急性淋巴细胞白血病（acutelymphocyticleukemia，ALL）及急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）。急性髓系白血病是多能造血原始细胞，或祖细胞发生体细胞突变的结果，是涉及造血系统的髓系原始细胞的具有高度异质性的克隆性增殖性疾病，约占所[1]有白血病的60%，发病率约1.6/10万左右。AML可发生于任何年龄，起病急，预后差，均存活约半年至1年左右，已成为一种能够危害人生命健康、重大的凶险性疾病。它的[2]平均发病年龄为67岁。多数学者主张以60岁为界划分老年急性髓系白血病（AML），老年人AML占全部AML的50%以上，起源于更早期的造血祖细胞，因此老年AML是AML[3]重要组成部分。随着社会人口结构老龄化，老年AML在所有急性髓系白血病中所占的比例正在逐年增多，成为了国内外关注的焦点。老年AML发病时常伴不利预后因素：①年龄本身即是急性白血病疗效的一个独立而重要的预后因素。30岁以下AML人群发病率不到1/10万，60岁时发病率为5/10万，至80岁时可超20/10万。可见随着年龄的增长，AML的发病率逐渐上升。②许多脏器的生理功能开始减弱，常合并心、肝、肾等重要脏器的疾病，治疗相关毒性增加。③继发于骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)的比例较高，约有40%的老[4]年AML继发于MDS，实体瘤治疗后，骨髓增殖性肿瘤。无MDS病史但伴骨髓三系病态造血的比例较高。④老年患者化疗致骨髓抑制，再生恢复能力减弱，对感染等并发症的耐受性差，治疗相关死亡率（treatmentrelatedmortality，TRM）明显增加。⑤染色体核型异常的类型与发病年龄密切相关，AML中预后较好的染色体改变如t(8；21)、inv(16)、t(15；17)等常见于年轻患者，而仅有2%出现于老年患者，这一部分的老年患者的完全缓解率（completeremission，CR）为72%，传统的治疗的5年生存率为34%；预后不良的染色体改变在老年患者中约占35%，如5q-、单体5、7号缺失/单体7q、11q异常或+8等复杂核型，这一类的老年患者的缓解率很低，仅26%左右，而5年生存率[5]不足5%。中等预后组的老年AML的缓解率及5年生存率介于两者之间。⑥老年AML常高表达多药耐药基因(multidrugresistance，MDR1)和其他耐药相关蛋白，P-gp显示1 地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察高表达，白血病细胞对标准化疗耐药率较高。且老年AML的治疗在各个国家均未受到充分重视。老年AML患者的治疗目前无统一标准方案。然而化疗是使患者进入完全缓解的关键。在过去有经典的“3+7”，MA、HA、IA等化疗方案，而对于老年患者化疗方案中的剂量是増是减仍还未统一。由于老年急性髓系白血病不良的生物学特性决定了它存在[6]许多不良预后因素，治疗效果不够理想。Lang等回顾性的分析了3439例大于65岁的老年AML患者的中位生存期仅为2.4个月，只有7%患者的生存期达2年。传统的化疗方案不能解决老年AML患者缓解率低的问题，尽管近年来CAG方案被越来越多的临床医生所采用，但是由于个体差异、老年人骨髓恢复慢、疗效评价差异等原因，寻找一种更好的治疗老年急性髓系白血病的方案迫在眉睫，由于老年白血病患者既往是否有血液病病史的也影响治疗及预后，AML伴多系病态造血：有MDS或MDS/MPD史；无MDS或MDS/MPD史，但具有二和二系以上病态造血（病态细胞≧50%）。2001年公布WHO的AML的诊断标准，将原发性AML、MDS相关的AML以及治疗相关的AML加以区分。地西他滨(decitabine，DCA)是一种DNA甲基化转移酶抑制剂，具有去甲基化作用，可重新激活由于DNA过度甲基化而失活的基因，从而诱导肿瘤细胞分化、凋[7-8]亡，地西他滨在治疗骨髓増生异常综合征得到了美国FDA的认可。考虑到地西他滨[9]通过表观遗传学调控治疗白血病的潜在作用，已将地西他滨联合CAG方案初步运用于临床，但具体对地西他滨用法及用量，目前尚未形成一致说法。老年急性髓系白血病患者大多数生存期短,在治疗方面较为棘手，为提高临床疗效，延长老年患者生存期，提高生存质量，减少病死率。因此本研究主要通过对老年急性髓系白血病的患者实施化疗，比较地西他滨联合CAG方案与单独运用CAG化疗方案的临床疗效及安全性,观察联合化疗组与单独化疗组、MDS相关组及非MDS相关组的治疗的有效率及缓解率。为老年急性髓系白血病的以后的诊治提供新的治疗方法，理论及临床依据。2 济南大学硕士学位论文第二章病例与方法2.1一般资料2.1.1入选标准符合以下依据：骨髓细胞形态学、免疫学、遗传学确诊的除急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia，APL）以外的初治AML老年患者。分型诊断参照法英美协作组诊断标准（FAB标准）和世界卫生组织诊断标准（WHO2008标准）。具体要求如下：1）符合世界卫生组织诊断标准的除APL以外的伴有重现性遗传学异常AML；2）符合WHO标准的伴有多系病态造血AML；3）年龄大于55岁，男女不限；4）各脏器功能无无明显异常，严重的循环、呼吸系统疾病及肝肾功能不全等，无严重的并发症；5）在所有具体研究程序开始前必须签署知情同意书，从患者的病情考虑，若患者本人签字不利于病情治疗，则由患者直系亲属签署知情同意书；6）东部肿瘤学协作组体力状态评估(ECOG-PS)为0-2分。评估表见表1。表1东部肿瘤学协作组身体状况评分标准（ECOG）级别ECOG*0活动良好，能够完成所有发病前活动，活动无限制1重体力活动受限，但仍可走动并且做些轻微或者案头工作，如简单家务或者文书工作2能够走动及全面照顾自己，但是多至50%或多于50%的清醒时间已经无法做任何工作3能够简单照顾自己，超过50%的非睡眠时间只能呆在床或者椅子上4完全瘫痪，无法照顾自己，只能躺在床或者椅子上5死亡2.1.2排除标准凡符合以下任何一项标准的受试者不得入选本研究：1)复治AML患者（是指既往曾接受诱导化疗，而不论疗效如何）。2)世界卫生组织（WHO）AML分类属治疗相关性AML亚类者。3 地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察3)世界卫生组织（WHO）AML分类属不另做分类的AML的亚类中急性全髓增殖症伴骨髓纤维化及髓系肉瘤患者。4)同时患其它血液系统疾病（如血友病、骨髓纤维化等研究者认为不适合入选者）。5)同时患有其它脏器恶性肿瘤（需要治疗者）。6)活动性心脏疾病，定义为如下一种或多种：有未控制的或症状性心绞痛史；距入组研究时间少于6个月的心肌梗塞；有需要药物治疗或者临床症状严重的心律失常史；未控制的或有症状的充血性心力衰竭（>NYHA2级）；射血分数低于正常值范围下限。7)严重感染性疾病（未治愈的结核病、肺曲霉菌病）。8)AIDS患者。9)需要药物治疗的癫痫、痴呆及其他精神状况异常不能理解或遵从研究方案者；10)可能干扰受试者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医学、心理或社会状况；11)研究者认为不适合入组者。2.1.3细胞遗传学危险度分层主要分为低危、中危、高危。AML危险度分组标准，参考NCCN(2014)的标准，详见表2。表2AML危险度分组标准危险组细胞遗传学分子学异常预后良好组inv(16)、t(8;21)、t(16;16)、t(15;17)细胞遗传学正常伴单纯NPM1突变或CEBPA突变(无FLT3突变)中等预后组正常核型、＋8、单纯t(9;11)、其他非良好和不良的t(8;21)、inv(16)、t(16;16)伴异常c-KIT突变预后不良组复杂核型(3种异常)、单倍体核型、－5、－7、5q-、细胞遗传学正常伴单纯7q-、除t(9;11)外的11q23异常、Inv(3)、t(3;3)、t(6;9)、FLT3-ITD突变(无NPM1突t(9;22)变)4 济南大学硕士学位论文2.1.4MDS分型标准必要标准：（1）持续（大于6个月）一系或是多系血细胞减少：Hb小于110g/L,中性粒细胞99绝对值小于1.5×10/L，血小板小于100×10/L；（2）排除其他可以导致血细胞减少或是发育异常的造血及非造血系统疾病。确定标准：（1）骨髓一系或是多系病态造血，病态造血细胞必须大于等于10%或是环形铁幼粒细胞大于等于15%；（2）骨髓中原始细胞达5%到19%；（3）典型染色体异常。辅助标准（用于符合必要标准，未达到确定标准，但临床呈典型MDS表现者，如输血依赖性大细胞贫血）：（1）流式细胞术明确证实单克隆红系或是髓系细胞群；（2）单克隆细胞群存在明确的分子学标志；（3）骨髓或是外周血中击落形成单位形成显著和持续减少。MDS确诊需要满足２个必要条件和１个确定标志即可。2.1.5分组及两组基本资料选取2012年7月至2014年7月济宁市第一人民医院血液病医院、临沂市人民医院血液内科和菏泽市立医院血液内科的符合以上老年急性髓系白血病患者76例，其中男40例，女36例。按FAB分型标准，M217例、M411例、M530例、M618例。46例采用地西他滨联合CAG化疗方案治疗（观察组），其中男20例，女26例，中位年龄69（55～83）岁。其余30例采用CAG方案治疗（对照组），其中男20例，女10例，中位年龄68（55～80）岁。观察组和对照组在性别、年龄、分型、有无MDS相关病史，遗传学、骨髓原始细胞比例，外周血白细胞等方面无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。其中观察组中，MDS相关和非MDS相关在性别、年龄、分型、有无MDS相关病史，遗传学、骨髓原始细胞比例，外周血白细胞等方面亦无显著性差异，具有可比性。见表3。5 地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察表3两组患者的基本资料组别对照组观察组例数3046中位年龄68(55-80)69(55-83)性别（男：女）20:1020:26M2611FAB分型M447M51218M6810MDS病史有814无2232遗传学异常低危48中危2332高危36骨髓原始细胞比例%41(12-70)39(13-65)外周血白细胞<4.010169（×10/L）>10.01418正常6122.2具体化疗方法2观察组：地西他滨+CAG方案［地西他滨15mg/mqod静脉点滴d2，d4，d6；阿2柔吡星或表柔吡星20mgqod配化疗d1，d3，d5，d7；阿糖胞苷10-15mg/mq12hih9d1-d14；G-CSF300μgqdivd1-14。当WBC＞20×10/L时，暂停应用GSF，待白细胞回落后再次应用，根据血象调整］。化疗第10天至14天复查骨髓，骨髓象提示骨髓重度抑制时停止化疗。治疗2疗程后评价疗效。对照组：CAG方案（化疗方案同上）。2.3支持治疗化疗过程中积极给予对症支持治疗，如常规应用格拉司琼止吐、还原型谷胱甘肽保护肝脏，右丙亚胺保护心脏等；在中性粒细胞开始下降时应用重组粒细胞刺激因子，常规采取各种预防感染措施，包括紫外线消毒房间、漱口、碘伏坐浴等；若血红蛋白＜606 济南大学硕士学位论文9g／L给予输注去白悬浮红细胞，当血小板＜10×10／L，给予输注新鲜单采血小板。出现感染征象时及时应用抗生素，完善血液培养及药敏结果指导抗生素用药。2.4疗效判断标准[10]以张之南等编著的《血液病诊断及疗效标准》为标准，分为完全缓解、部分缓解及未缓解，完全缓解及部分缓解为治疗有效。完全缓解：临床无白血病的症状和体征，生活恢复正常或接近正常，血象男性≥100g/L，女性或儿童≥90g/L，中性粒细胞绝对99值≥1.5×10，血小板≥100×10，外周血细胞分类中无白血病细胞；骨髓象原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型（原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞）≤5%，红细胞系及巨核细胞系正常。部分缓解：临床症状和血象有一项未达完全缓解，骨髓象原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型（原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞）>5%而≤20%。无效：临床症状、血象及骨髓象均未达以上标准。不良反应参照按WHO急性和亚急性毒物毒性分级标准。2.5观察指标观察指标:①临床疗效:参照张之南等编著的《血液病诊断及疗效标准》，将疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)；有效以CR+PR计算。②不良反应及毒性评定：是否有消化道，呼吸道，心脏，血液系统等不良反应。③地西他滨联合组中，年龄与肺部感染率的关系。2.6统计学处理2采用统计学软件SPSS17.0对数据进行分析，全部统计方法均采用双侧检验，使用χ检验计数资料，P<0.05，表示差异具有统计学意义。分析不良反应与年龄相关性用一元线性相关。7 地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察第三章结果3.1观察组与对照组的有效率及缓解率比较治疗1个疗程后，对76例患者进行疗效评估，结果显示地西他滨联合CAG方案46例患者中有23例完全缓解，12例部分缓解，11例未缓解，完全缓解率达50.0%；在单纯CAG化疗方案30例患者中有8例完全缓解，8例部分缓解，14例未缓解，总体缓2解率为26.7%。观察组和对照组完全缓解率比较具有统计学意义（χ=4.093，P<0.05）。经2个疗程的地西他滨联合CAG方案治疗后，观察组中总共有29例患者获得CR，6例部分缓解，11例未缓解，完全缓解率为63.0%；对照组中有12例完全缓解，4例部分缓解，14例未缓解，完全缓解率为40.0%，观察组和对照组完全缓解率比较仍然具有2统计学意义（χ=3.881，P<0.05）。其中观察组中有6例PR的患者是在第2个疗程之后才获得CR的；而对照组才4例部分缓解患者是经第二次化疗后才获得完全缓解的。观察组的总有效率为76.1%，对照组的总有效率为53.3%，观察组和对照组总体有效率比2较具有统计学意义（χ=4.259，P<0.05）。观察组中并无治疗相关死亡病例，11例患者经两次地西他滨联合CAG方案化疗仍然无效的患者后换用了其他方案治疗。地西他滨联合方案疗效明显优于CAG单独化疗组。详见表4、图1。表4观察组与对照组的有效率及缓解率的比较例（%）治疗第1个疗程后治疗第2个疗程后组别例数NR总有效率CRPRCRPR对照组308(26.7)8(26.7)12(40.0)4(13.3)14(46.7)16(53.3)△△△观察组4623(50.0)12(26.1)29(63.0)6(13.0)11(23.9)35(76.1)△注：与对照组比较，P<0.05图1观察组与对照组的有效率及缓解率的比较△注：与对照组比较，P<0.058 济南大学硕士学位论文3.2观察组中MDS相关与非MDS相关的有效率及缓解率的比较经过连续两个疗程的治疗后，评估地西他滨联合CAG化疗方案中的MDS相关的临床疗效，MDS相关组14例患者有8例完全缓解，3例部分缓解，3例未缓解,总体有效率78.6%,完全缓解率为57.1%；非MDS相关组32例患者中有21例完全缓解，3例部分缓解，8例未缓解，总体有效率75.0%，缓解率65.6%。MDS相关组和非MDS相关组总体有效率比较2无统计学意义（χ=0，P>0.05），完全缓解率比较，MDS相关组较非MDS相关组比较也2不具有统计学意义（χ=0.301，P>0.05）。详见表5、图2。表5MDS相关组和非MDS相关组的有效率和缓解率的比较例（%）治疗2个疗程组别例数NR总有效率CRPR非MDS相3221(65.6)3(10.0)8(25.0)24(75.0)关MDS相关148(57.1)3(21.4)3(21.4)17(78.6)注：与组内非MDS相关组比较，P>0.05图2MDS相关组和非MDS相关组的有效率和缓解率的比较注：与组内非MDS相关组比较，P>0.053.3两组不良反应的比较地西他滨联合CAG组：血小板减少3例（6.5%），肺部感染20例（43.5%），发热16例（34.8%），恶心、呕吐16例（34.8%），腹泻5例（10.9%），肝功能损害5例（10.9%），心力衰竭2例（4.3%），脱发1例（2.2%）。单纯CAG化疗组：发热4例（13.3%），肺部感染6例（20.0%），血小板减少10例（33.3%），恶心、呕吐4例（13.3%），腹泻6例（20.0%），肝功能损害3例（10.0%），心力衰竭1例（3.3%），脱发0例（0）。观察组化疗期间的不良反应发生情况与对照组相比，肺部感染、胃肠道反应、发热明显增加，2且差异具有统计学意义(χ=4.447、4.308、4.308，P<0.05)，血小板减少则明显减少，差2异也有统计学意义（χ=9.206，P<0.05）。肝功能损害、心力衰竭、脱发则（P>0.05）,差异无统计学意义。这是由于发生这几种的不良反应的病例数较少，发生一类错误的概9 地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察率较大，统计学无意义。上述副反应出现后给予对症治疗后均能继续完成治疗，所有患者均能耐受化疗。详见表6、图3。表6两组化疗期间不良反应的比较例（%）2观察组对照组χ*9.206血小板减少3（6.5）10（33.3）*4.447肺部感染20（43.5）6（20.0）*4.308发热16（34.8）4（13.3）*4.308恶心、呕吐16（34.8）4（13.3）0.596腹泻5（10.9）6（20.0）肝功能损害5（10.9）3（10.0）0心力衰竭2（4.3）1（3.3）0脱发1（2.2）0(0.0)0*注：与对照组比较，P<0.05图3两组化疗期间不良反应的比较*注：与对照组比较，P<0.053.4观察组中肺部感染率与年龄相关情况观察组中的肺部感染数共20例，计算肺部感染率，观察组治疗过程中年龄与肺部感染发生的相关系数r=0.906,P<0.05，年龄与肺部感染率成直线相关,随着年龄的增长，治疗中肺部感染率逐渐增高。具体见表7，图4。10 济南大学硕士学位论文表7观察组治疗过程中不同年龄段的肺部感染率（例%）55-60岁60-65岁65-70岁70-75岁75-80岁>80岁肺部感染例数434531观察组例数131012641肺部感染率（%）30.7730.0033.3383.3375.00100图4观察组中年龄与肺部感染率的趋势图11 地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察第四章讨论老年AML的疗效不容乐观，最主要的是需要在有效性及耐受性之间，寻找到一个合适的平衡点，使个体化方案的疗效良好的同时却无耐药性的增高。强烈的传统的化疗虽然在一定程度上可以提高了AML患者的疗效，但同时增加了药物毒性。大多数老年患者的脏器功能减退，常伴有慢性疾病，含有异常的染色体核型，多药耐药基因及相关耐药蛋白的过度表达，导致对传统抗肿瘤药物耐药。故传统的强烈的化疗并不能打破这种药物疗效与耐药之间的矛盾。随着传统化疗方案的不断改进，对血液肿瘤的发生机制的日渐明确，以及表观遗传学药物的不断研究，去甲基化药物同时兼顾了药效及耐药的问题，并被用于治疗老年急性髓系白血病，并且它与传统药物的联合的探索在不断进行，这在临床上也逐渐得到了重视。4.1关于目前老年AML治疗方案中所存在弊端的介绍4.11造血干细胞移植一直以来，异基因造血干细胞移植（Allogeneicstemcelltransplantation，Allo-HSCT）被公认为根治急性髓系白血病的有效手段。化疗后疾病有可能会复发，但是我们可以通过造血干细胞来移植、再次化疗来解救。Auto供体是患者自己，但应承受大剂量的放化疗，Allo-HSCT的供体需要HLA相合的供体，同胞或是无血缘供体。移植需要的同胞的供者来源也是一个重要的影响因素。此外移植后将有很多并发症，如肺部感染、移植物抗宿主病（Graftversushostdisease，GVHD）等。异基因造血干细胞移植的风险相比而言更大，如早期死亡。HSCT的缺点是对患者的体能要求较高，还有就是经济费用高，并受到很多年龄及预后因素的限制。绝大多数的老年AML患者在发病时年龄已超60岁，体能状况不理想，不能耐受造血干细胞移植，只能采用支持治疗。4.12信号转导药物针对信号转导介导的治疗：①酪氨酸激酶抑制剂：药物作用机制为抑制酪氨酸激酶活性,促进凋亡。主要是FLT-3抑制剂，选择性用于伴FLT-3突变的AML患者。其表达产物可增高酪氨酸激酶的活性,对白血病的发生、发展起重要作用，因而是白血病治疗的理想靶点。②KIT酪氨酸激酶抑制剂：在小部分的AML的病例中可发现KIT体细胞突变。KIT酪氨酸激酶抑制剂的作用机制是能够抑制血小板衍生的生长因子受体和突变12 济南大学硕士学位论文的BCR-ABL的活性，从而抑制酪氨酸激酶的活性。如甲磺酸伊马替尼，也是一种ABL激酶抑制剂，现已成功的治疗了慢性粒细胞白血病，但是对于老年AML的治疗应用还不成熟。③核因子-κB抑制剂：急性髓系白血病干细胞有活化的核因子κB（NF-κB）。硼替佐米已经在AML中研究，它是一种蛋白酶体抑制剂，这与它能抑制NF-κB。在真核细胞内，大多数的调节蛋白的主要作用是调控细胞的生长和凋亡，而这种调节蛋白是通过泛素-蛋白酶体通路来降解的，蛋白酶体活性的异常的改变，使肿瘤细胞持续生长，这正是肿瘤发生的标志。硼替佐米(Bortezomib)与蒽环类药物或是Ara-C联合使用，具[11]有协同作用。而又有相关试验表明硼替佐米与DA等诱导缓解的方案联合应用的耐受性显示较为良好。然而硼替佐米在老年AML患者中的应用正在试验过程中。④其他信号转导与酪氨酸激酶抑制剂：着重介绍一下热休克蛋白，近年来很多人对热休克蛋白及其家族的研究也颇有兴趣。热休克蛋白90（heatshockprotein90，HSP90）在真核及原核（细菌)生物中普遍存在，是一种高度保守的蛋白，他能确保蛋白质折叠正确，而且是信号通路和凋亡通路的伴侣蛋白。HSP的家族成员也颇多。HSP90就是一种非常重要的热休克蛋白。(HSP90)抑制剂是一种通过降解底物蛋白，抑制肿瘤的生长和繁殖而成为靶向治疗白血病的药物。转录因子（P53）和蛋白激酶是HPS90的底物蛋白，它们在肿瘤生长转移信号中起着十分重要的作用，HSP90和急性白血病的发生、FAB分型、预后及治疗耐药有一定的关系。以下是HSP90抑制剂的作用机制：它能与白血病的细胞[12]内以多重蛋白复合体形式存在的HSP90结合，从而杀伤白血病细胞。研究表明HSP90抑制剂与复合体内的HSP90的亲和力较高。因此，HSP90抑制剂能在不杀伤正常细胞的情况下，针对性得杀伤幼稚原始细胞，故而起到治疗白血病的作用。此外AKT抑制剂如哌立福辛，小分子丝裂原活化蛋白激酶（MEK）激酶抑制剂等。这些药物单用时效果不太显著甚至没有效果，但是联合应用以使用多靶点酪氨酸激酶抑制剂则有改善AML的治疗。⑤异戊烯化抑制剂：如法尼基转移酶抑制剂。是以法尼基转移酶为作用靶点，抑制修饰酶作用，从而抑制ras突变，抑制肿瘤细胞生长，他是一种对正常细胞无明显毒性的药物。鉴于大多数AML的染色体的易位所产生的融合蛋白都具有增强酪氨酸激酶的活性,从而导致ras基因活化，并最终引起细胞异常增殖。它的代表药物有替匹法尼，与支持治疗相比，替匹法尼对老年患者不具有明显的OS优势，但是可以用于[13]有高复发风险CR患者的维持治疗。老年AML是比较常见的，治疗预后较差，缓解率低，治疗相关死亡率高，缓解期持续较短，急性髓系白血病针对突变基因的一种靶向治疗虽然对恶性血液系统疾病有一定的帮助，但是还不是很成熟，还有很多靶向药物的13 地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察作用机制尚且未完全明确，毕竟是才仅有少部分靶向药物应用于临床，而且是用于临床[14]试验和研究，再加上还有很多药物单用起不到设想的特定疗效，甚至有一些迹象表明，单用信号转导药物可增加髓外疾病的发病率。所以还存在盲区，故急性髓系白血病的治疗，还是以提倡以化疗为主，寻找新型的化疗药物，或是老药新用。4.13改良的标准方案将标准诱导化疗的DA方案中的蒽环类药物中的柔红霉素替代成伊达比星（IDA）是对传统化疗方案的一大改进。IA方案对恶性肿瘤细胞毒性较强，尤其对多药耐药的表型的白血病细胞作用较强，并且心脏毒性也远低于DA方案，也将近有一半左右的老年AML患者可以获得缓解，但是老年患者大多数合并有慢性基础病，耐受性也不是很满意。4.14CAG方案与传统的化疗方案相比，CAG方案具有明显提高老年患者的缓解率及有效率的特点，骨髓抑制作用等副作用相对较轻。CAG预激方案由日本学者创造，C、A、G分别代表阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子，前两者为两种小剂量化疗药物。治疗过程更安全，该方案化疗疗效可靠，相关病死率较低，耐受性好，化疗不良作用较轻，副作用较小。研究者认为用小剂量以及长疗程化疗辅以集落刺激因子可以取得满意的疗效。对伴随预后较好的染色体异常及一般状态较好的老年患者，强烈的化疗较减低剂量化疗能够带来高缓解率和长期无病生存（disease-freesurvival，DFS），对于那些不能耐受强化疗诱导的老年患者采用较低强度的化疗(小剂量阿糖胞苷、CAG等方案)。[15]BurnettAK等研究小剂量Ara-C作为不能耐受标准诱导方案选择，结果发现CR率及总生存率（overallsurvival,OS）均明显优于羟基脲组。老年患者不适合强化疗，故对于初诊老年AML等不能耐受大剂量化疗者是较为理想的化疗方案。当然低增生性AML[16]患者，也可采用预激方案CAG化疗。Qian等采用CAG方案治疗了50例老年AML患者，结果显示总反应率为72.0%,CR率为58.0%，其中初治35例的CR率为65.8%,15例复发难治或继发性AML患者的CR率为40.0%，中位总生存期为14个月。陈懿建等[17]研究显示，CAG方案的CR率及PR率均高于常规化疗方案(吡柔比星+AraC，高三尖杉酯碱+AraC)。研究认为CAG方案的作用机制为：G-CSF与急性髓系白血病的幼稚细胞表达的G－CSF受体相结合，可促使粒细胞集落形成单位，加强化疗药物对AML的杀伤作用，G014 济南大学硕士学位论文期白血病细胞在粒细胞集落刺激因子的作用下进入S期，增强了幼稚细胞对细胞周期特[18]异性药物的敏感性，Ara-c与细胞DNA结合导致细胞的凋亡，其在AML细胞内的活性代谢产物为三磷酸Ara-c，G-CSF可使该水平增高，故增强Ara-c对白血病幼稚和祖细胞的细[19]胞毒性。同时G-CSF可促进粒细胞成熟并释放至外周血中，从而缩短了骨髓抑制时间，减少相关不良反应。故粒细胞刺激因子起到了一个关键的作用。虽然说CAG方案对于大多数老年人来说可以耐受，但是仍不能解决老年患者对化疗药物的耐药问题。4.2地西他滨联合CAG方案的疗效及不良反应的分析表观遗传学的修饰也不断地被关注，DNA的甲基化可以导致基因转录的失活或是染色体的结构不稳定，尤其是在关键部位。异常的甲基化也会导致急性髓系白血病的发病。脱氧核糖核酸甲基转移酶抑制剂代表地西他滨（decitabine，DCA），它的治疗靶标是由DNA甲基化导致的表观遗传性基因沉默，组蛋白去乙酰化酶的靶标是由组蛋白去乙酰化[20]介导的基因沉默。地西他滨（DCA）和组蛋白去乙酰基酶抑制剂联合应用，协同作用[21]激活甲基化失活的抑癌基因。最新研究证实，化疗耐药多是在药物治疗过程中发生或累积的，是多重的，非遗传学异常，而DCA正好可以克服化疗耐药，因为DCA可以回到非耐药相关状态，借助表观遗传学修饰，使其重新回到基线,特别是其在复发难治性白血[22]病中的应用奠定了理论基础。地西他滨又称5-杂氮-2’-脱氧胞苷，是一种脱氧胞苷类似物，对血液肿瘤性疾病起到了双重性的作用，激活沉默基因，研究证明了高浓度时有细胞毒作用，低浓度的时候[23]有去甲氧基化作用。还有一种去甲基化药物是5-氮杂胞苷。有相关调查显示这些去甲[24]基化药物无论是单独还是组合应用，并已获得25%-60%的反应率。去甲基化药物的应用正在探索中，但是已多次见于报道。它为特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，能激活抑癌基因，逆转DNA的甲基化过程，从而起到抗肿瘤作用。地西他滨是一种强大的去甲基化药物，他能够使幼稚单核细胞和原始细胞的分化和[25-27]生长停滞，白血病的发生与异常的DNA甲基抑制了正常基因的表达有关，地西他滨[28]能使细胞恢复正常的生长和分化功能，并恢复基因表达的作用,国内陈伟丰等用地西[29]他滨单药治疗MDS/AML2个疗程，CR率达30%，总缓解率达60%。龙潺等用地西他滨联合CAG治疗复发难治性AML1个疗程后，CR率42.8%，PR率28.5%，OR率71.4%。此联合方案安全有效，无严重不良事件发生。因此，地西他滨联合化疗对复发难治性AML15 地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察有显著的治疗作用，但具体机制尚需进一步研究。针对不同类型的AML患者，与地西他[30]滨搭配的联合方案正在广泛运用。地西他滨联合CAG方案的机制，具体如下：CAG方案中的G-CSF能促使更多的幼稚原始细胞进入增殖的S期，地西他滨相当于一种特殊的催化剂，在联合CAG化疗方案中的G-CSF下，不但能增强阿糖胞苷对白血病细胞的敏感程度，还能增强地西他滨本身[31]的疗效；由此可见，地西他滨联合CAG化疗方案具有一定的存在性，药物之间在肿瘤[32]细胞的杀伤中起到了相互协同的作用。也有相关人士在探讨地西他滨结合CAG方案对难治性及复发性AML能否提高临床疗效，而又减少毒性，结果得到了满意的效果。基于老年急性髓系白血病的独特的临床特征及生理学特点，也可以把他列入比较难治的范畴之中，更说明了地西他滨联合CAG方案的可行性，两者发挥协同，不增加化疗相关死亡同时提高临床疗效，并会在以后的临床实施中前景远大。总之，去甲基化药物治疗老年急性髓系白血病奠定了理论基础。我们的研究发现，地西他滨联合CAG方案治疗老年髓系白血病有效率达76.1％，与单独治疗方案(53.3％)相比，差异有统计学意义。我们采用的CAG方案中，使用阿糖22胞苷仅为10-15mg/mq12hih，DA标准化疗方案中的阿糖胞苷为100mg/（m·d），我们会发现同一个患者在使用CAG方案中每天的阿糖胞苷的剂量竟不到DA方案中的阿糖胞苷剂量的1/2。而方案中的阿柔吡星或表柔吡星20mgqod×4次，也是隔天用的，并给予粒细胞刺激因子支持，这种组成比较缓和，大多老年人都能耐受。我们的方案采用的是低剂量、低浓度的药物，不仅不良反应较常规的化疗方案更轻微，而且增强了地西他[33]滨的细胞毒性作用，増强了它的药物疗效。Cashen等报道将地西他滨作为一个临床中心试验的一种药物，选取了55例60岁以上的初治老年AML患者作为研究对象，给予地西他滨静脉滴注，结果发现绝大多数获得了完全缓解，有69%的患者治疗成功。从该项临[34]床试验中，我们可以看出地西他滨对老年AML的治疗是有效的。此外，李素霞等认为对于无法耐受标准治疗的老年患者，DCA可使疾病得到有效的控制，并可作为老年AML患者的一种不错选择。目前根据国际预后积分系统(IPSS)将MDS分为低危、中危-1、中危-2及高危。危险分层为低危患者常采用支持疗法；中、高危患者需要进行化疗，但疗效低、复发率高，[35]预后较差,目前在临床上用DCA治疗MDS得到了认可，但应用于MDS转化的AML的治疗并未到成熟地步。多数研究人员认为MDS向急性白血病转化的原因之一是脱氧核糖核[36][37]酸的异常过度甲基化。已有研究证实，在68%的AML患者也发现了p15启动子的甲16 济南大学硕士学位论文基化，并且该频率与MDS分型进展有密切的关系。恶性程度越高的MDS患者，达到白血病的标准的MDS的甲基化的程度也越高。难治性贫血（refractoryanemia，RA）和环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RAwithringedsideroblasts，RAS)这些原始细胞相对较低的MDS患者并未发现p15过度甲基化，而原始细胞相对较多的MDS分型上却发现了甲基化，如：难治性贫血伴原始细胞增多(RAwithexcessblasts，RAEB)和难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEBintransformation，RAEB-t)。MDS患者中过度甲基化的发生率为23%-30%，而由MDS转变为AML的患者甲基化的发生率将近70%左右。故认为p15基因的过度甲基化是MDS向AML转化的一个重要标志，也因此认为消除这种DNA甲基化是专门治疗此类疾病的一个重要靶点。另外地西他滨治疗急性白血病的一些临床研究显[38]示，MDS相关的AML作为一个独立的预后不良因素，治疗效果更差，使MDS相关的老年髓系白血病的治疗相关病死率明显増高。由MDS转化而来的急性髓系白血病为难治性白血病，临床疗效差，生存期短。但本研究却表明了地西他滨联合方案治疗老年MDS转化的AML患者的疗效较非MDS转化组相比无统计学差异。考虑是由于地西他滨组样本量较小，另研究结果在统计学上可能存在偏倚，尚需要大规模、多中心的前瞻性随机临床试验来进一步验证。DCA对治疗MDS的模式产生了很大的影响。地西他滨可逆转DNA的甲基化进程，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化，所以能达到治疗MDS的目的。也有一些相关研究报道提示地西他滨用于MDS的治疗时，相对于支持治疗,使患者明显提[39]高了生活质量，减少了对输血的依赖。观察组化疗期间的不良反应发生情况与对照组相比，肺部感染、胃肠道反应及发热与对照组相比均有明显增加，但是血小板减少百分数却明显低于对照组。有文献报道地[40]西他滨联合预激方案治疗的老年AML患者在化疗期间均出现3～4级的骨髓抑制。方[41]宝枝等临床研究表明，DCA可有效治疗AML，但是血液学等的不良反应较重，必须给予积极的支持治疗。这表明了地西他滨对骨髓抑制较重，骨髓抑制是治疗中最常见的不良反应，也是导致用药减量或中断治疗的主要原因。这与我们的研究结果相一致。此外有相关研究表明地西他滨治疗MDS可有发热、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、肝功能衰竭等非血液系统并发症，较高剂量时血液系统主要不良反应是骨髓抑制。治疗时感染、出[42]血等并发症死亡风险增高。这表明了地西他滨的骨髓抑制作用与其使用剂量相关，本2[43]研究中地西他滨用量为15mg/mqod×3次，kantarjian等针对老年急性髓系白血病的2临床试验中地西他滨用量为20mg/(m·d)×5d，与之比较，本组资料地西他滨剂量相对[44]较小。Jianhui等进行了初步研究，发现地西他滨可以诱导小鼠原始巨核细胞系L805717 地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察[45]向巨核细胞分化，促进其表达血小板表面的整合素IIb亚单位（CD41），提示地西他[45]滨有升血小板的作用。谢翔等指出,在研究的4例应用DCA的AML患者指出，患者血液9中恢复血小板的时间较慢，但是恢复时上升的速度很快，可超过300×10/L，最高可达9900×10/L，并且DCA治疗老年AML中容易形成血栓。故在应用地西他滨的同时应该密切监测患者血小板的情况，避免血栓的发生。肺部感染是不良反应之一，我们通过一元线性相关分析，得出了随着年龄的增加，肺部感染率也不断增高，本文中考虑年龄大的患者，心肺肾功能衰竭，药物耐受性较差。综上所述，地西他滨联合方案能提高临床疗效，但同时也会增加患者的肺部感染率以及其他的毒副作用，在粒缺期出现发热、不明原因的肺部感染，如细菌、真菌、卡氏肺囊虫等，故需尽早及时的处理。选用抗生素以控制肺部感染，但老年人由于体质原因，感染不易控制，尤其是高龄患者，不提倡大剂量地西他滨联合CAG化疗方案，建议输血、营养支持等对症支持治疗，以延长患者的生存期，提高患者生存质量，但对于大多数老年急性髓系白血病患者，该方案是一种疗效确切，患者较易耐受的治疗方案。18 济南大学硕士学位论文第五章本研究的创新点和不足本研究的创新点1、地西他滨是一种新药，主要用于治疗IPSS评分系统中中危-2和高危的初治和复治的骨髓增生异常综合征（MDS），而目前由于老年患者的不良的染色体核型较多，其中很多急性髓系白血病的高危患者是由MDS或骨髓增殖性疾病转化而来，故将运用于老年急性髓系白血病的治疗是一个创新点，也是治疗的一个新策略，故而对老年急性髓系白血病的治疗研究上有一定的帮助。2、该研究应用成熟的实验设计（随机、对照），完成了预定假设的验证，实验设计及统计分析可靠，思路简洁清晰，课题的选择具有较好的创新性及实用性，在目前对老年急性髓系白血病的热议课题中，将思路集中在治疗的疗效评价上，具有非常高的实用性，能够为临床提供较好的依据。这既是本研究的创新点，也是意义所在。本研究的不足1、本实验只是为临床工作提供一定的参考，对于单个患者而言，要综合考虑多方面的因素后作出决策。2、因为收集的样本量过少，可能存在偏倚，待以后收集更多的样本量后方可减少存在的误差。3、该研究中未进行随访，因为两年的时间，课题时间有限，以及地西他滨上市比较晚，价格昂贵，临床应用起来比较困难，随访有一定的难度，故本研究主要是对临床疗效及不良反应作疗效分析。19 地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察第六章结论1、地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病与单纯CAG方案化疗相比，可提高缓解率，对大多数体能状态好的老年AML患者可以耐受，安全性尚可。2、地西他滨联合CAG治疗过程中肺部感染发生率与年龄呈正相关，肺部感染率会随着患者年龄的増大而増高，年龄是老年AML患者联合治疗后肺部感染发生的危险因素。20 济南大学硕士学位论文参考文献[1]秘营昌,陈雪晶,俞文娟,等.原发性老年急性髓系白血病的特点及疗效分析[J].中华血液学杂志,2005,26(7):439-440.[2]MAYERRJ,DAVISRB,SCHIFFERCA,etal.Intensivepostremissionchemotherapyinadultswithacutemyeloidleukemia.CancerandLeukemiaGroupB[J].NEnglJMed.1994,331(14):896-903．[3]沈志祥.血液科新进展[M].北京:人民卫生出版社,2000.74-88.[4]TRANH,YANGD.Clofarabineinthetreatmentofnewlydiagnosedacutemyeloidleukemiainolderadults[J].AnnalsofPharmacotherapy,2012,46(1):89-96.[5]ROLLIGC,THIEDC,GRAMATZKIM,etal.Anovelprognosticmodelinelderlypatientswithacutemyeloidleukemia:resultsof909patientsenteredintotheprospectiveAML96trial[J].Blood,2010,116(6):971-978.[6]LANGK,EARLECC,FOSTERT,etal.Trendsinthetreatmentofacutemyeloidleukaemiaintheelderly[J].DrugsAging,2005,22(11):943-955.[7]马泳泳,周淑娟,陈枫煜,等.地西他滨联合丙戊酸钠诱导的骨髓瘤细胞凋亡及其机制研究[J].解放军医学杂志,2013,38(10):837-841.[8]吕海容,邓琦,李玉明.地西他滨联合全反式维甲酸对HL-60细胞增殖及分化的影响[J].天津医药,2013,41(2):154-157.[9]PIEVANIA,BORLERIG,PENDED,etal.Dual-functionalcapabilityofCD3+CD56+CIKcells,aT-cellsubsetthatacquiresNKfunctionandretainsTCR-mediatedspecificcytotoxicity[J].Blood,2011,118(12):3301-3310.[10]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社,2007:106.[11]ATTAREC,DEANGELODJ,SUPKOJG,etal.PhaseIandpharmacokineticstudyofbortezomibincombinationwithidarubicinandcytarabineinpatientswithacutemyelogenousleukemia[J].ClinicalCancerResearch,2008,14(5):1446-1454.[12]KAMALA,THAOL,SENSINTAFFARJ,etal.Ahigh-affinityconformationofHsp90conferstumourselectivityonHsp90inhibitors[J].Nature,2003,425(6956):407-410.[13]HAROUSSEAUJL,MARTINELLIG,JEDRZEJCZAKWW,etal.Arandomizedphase3studyoftipifarnibcomparedwithbestsupportivecare,includinghydroxyurea,inthetreatmentofnewlydiagnosedacutemyeloidleukemiainpatients70yearsorolder[J].Blood,2009,114(6):1166-1173.[14]RAANANIP,SHPILBERGO,BEN-BASSATI.Extramedullarydiseaseandtargetedtherapiesforhematologicalmalignanciesistheassociationreal?[J].Annalsofoncology,2007,18(1):7-12.[15]BURNETTAK,MOHITEU.Treatmentofolderpatientswithacutemyeloidleukemianewagents[C]Seminarsinhematology.WBSaunders,2006,43(2):96-106.21 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地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察综述老年急性髓系白血病的治疗进展急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)是关于造血干细胞的一种疾病，它具有恶性及克隆性。在细胞发育的不同阶段，可见到增殖失控，分化成熟障碍，凋亡受阻的白血病克隆细胞群。异常骨髓原始细胞和幼稚细胞（白血病细胞），具有高度异质性，当大量的增值时，并会抑制正常造血，同时浸润肝，脾和淋巴结等重要器官。作为一个特殊的人群，老年患者在生理特性与白血病的发生，发展，和其他的生物学特征等方面较年轻人大为不同，有着独特的个性。新型细胞毒药物、分子靶向药物及单克隆抗体等药物的相继开发，新的适合老年人的化疗方案的应用，造血干细胞的移植，这些都为AML的治疗开辟了新的途径。目前，国内外对老年AML基础研究和临床应用方面都做了大量的工作，现就老年AML的治疗现状作综述。1.支持治疗随着人民生活水平的提高，人类的平均寿命也正不断地延长，对生活质量的要求也不断提高，但是AML是困扰老年患者生存的一个影响因素。老年患者中，有一部分患者合并有其它脏器恶性肿瘤、活动性心脏疾病、肝肾功能明显异、严重感染性疾病（未治愈的结核病、肺曲霉菌病）。标准剂量的化疗对老年患者，尤其是高龄患者实施起来较为困难甚至无法实施，因为化疗杀死了白血病细胞的同时也杀死了正常的细胞，化疗具有一定的毒性，不但会引起相关器官的损害，而且会引起一系列严重并发症，减少了缓[1]解机会。有文献报道高龄患者易并发循环、呼吸、泌尿或消化系统的疾患，免疫功能低下,各脏器功能衰退，骨髓应激性及造血活力差，重要脏器对药物毒性的耐受较差，因[2]而不宜接受较为强烈的化疗。另外有文献报道15%-30%的老年AML患者在诱导化疗过[3]程,由于感染等原因死于骨髓抑制阶段。还有报道说75岁及以上的AML患者，病死率高达45%。大量分析表明，高龄者化疗开始后的中位生存期5-10个月；CR率50%，但很少[4]超过1年，超过3年者<10%。所以，对于这种患者，往往采取支持治疗，以延长患者的生存期。24 济南大学硕士学位论文2.传统的强烈化疗目前对急性髓系白血病的治疗较标准的诱导方案中主要涉及两种或以上的药物。最2标准的经典诱导方案是7和3方案，阿糖胞苷每日100mg/m从第1天到第7天，柔红霉素2每日45-60mg/m,从第1天到第3天。蒽环类也可选择去甲氧柔红霉素(idarubicin,ID)、脂[5]质体柔红霉素和米托蒽醌等替代DNR，有效率无明显差异。Malfuson等将416例65岁以上AML患者随机分为DNR+AraC和ID+AraC两组诱导化疗,结果显示患者总CR率为[6]56.7%,死亡率为9.6%,12个月OS为50%,两组间差异无统计学意义。Latagliata等将301例60岁以上AML患者随机分为DNR和脂质体DNR两组诱导化疗(联用AraC)，结果显示两组的CR率及诱导期死亡率差异无显著性，但脂质体DNR组可降低24个月复发率，改善OS及无病生存率(diseasefreesurviva,DFS)。另有研究报道了去甲氧柔红霉素替代柔红霉[7-9]素3+7诱导治疗,更高的CR率(80%:58%,71%:58%,70%:59%,分别)。另有一些学者对[10]阿糖胞苷的剂量对缓解率的影响进行研究。有研究证实小于60岁的年轻患者应用200222-1mg/mAra-C较100mg/m剂量能明显提高总体生存率,但是HDAra-C方案（3-6g/m.d，每12h静脉滴注×3天，共6次）,不增加CR率。剂量增加的诱导化疗能提高一疗程CR率和缓解质量，但相关毒性亦随之增加。但近年来也有一些研究表明，增加化疗药物剂量也可提高患者的CR率，延长生存，从而使部分老年AML患者从中获益,如增加柔红霉素22的剂量，大剂量DA(90mg/m)较标准剂量的DA(45mg/m)疗效明显更好。Löwenberg等[11]的研究表明，对于65岁以下老年AML患者，DNR剂量增加组的整体疗效好于标准剂量组，包括完全缓解率、无事件生存率及总体生存率（分别为73vs51%；29%vs14%及38%vs23%）。3.减低剂量的诱导化疗老年AML患者，基于生理年龄、认知、神经、体能等，对于年龄大于60岁的合适患者，是良好的治疗候选患者。除了以上提及的蒽环类药物+阿糖胞苷外，还可以加上第三个药物—依托泊苷，缓解率约达35%。对初治的老年AML患者，米托蒽醌较柔红霉素[12]诱导缓解获得的缓解率稍高，但对于持续时间及生存期无显著的影响不太显著。标准方案经过减低剂量较适合老年患者。可以将阿糖胞苷的7天的量减少到5天，柔红霉素只2用30mg/m,而天数不变。对老年患者来说，各种诱导方案都差不多，更低剂量的治疗方案仍具有毒性，导致全血细胞的减少。利用集落刺激因子可其他年龄更大的患者得以耐受全剂量的诱导化疗。用于老年患者的方案包括DIVA方案（总剂量减低的去甲氧柔红25 地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察霉素+依托泊苷+阿糖胞苷），还有低剂量阿糖胞苷+依托泊苷+G-CSF。同时PSC833加入米托蒽醌和依托泊苷也已被良好耐受。接受诱导化疗的老年AML患者比支持治疗的患者的中位生存期要高。4.靶向治疗---单克隆抗体近几年来，靶向药物等新型药物在不断的研发，如抗CD33单抗药物吉姆单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin,GO)、林妥珠单抗(Lintuzumab,HUM195)。他们正逐渐为急性髓系白血病的治疗提供新的选择。大部分AML原始细胞表达CD33，而在正常造血多能干细胞不表达。AML单克隆抗体治疗的肿瘤相关靶抗原为糖蛋白成分的CD33，因此可作为一个理想的抗单克隆抗体治疗的靶点。GO是人源化抗CD33抗体HP676与calicheamicin的诱导体(NAC-YCALICHEAM-ICINDMH)结合的一种新靶向药物，与其他化疗药物如氟达拉滨、IDA及阿糖胞苷联合治疗复发AML疗效较好。GO在2000年[13]被FDA批准上市，适用于60岁以上、CD33+、复发的AML患者。体外实验中GO能诱导CD33+细胞凋亡。临床试验证明GO治疗难治和复发性AML患者的缓解率和1年生存率约为30%。老年AML在首次复发应用GO治疗CR达到26%,GO的主要副作用为骨髓抑制和肝毒性，偶有肝静脉闭塞症发生，可能造成危及生命的肝脏损害。但相对而言,GO副作用较小、多数患者能良好耐受,适用于不能耐受标准化疗的老年AML患者。5.造血干细胞移植造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplanta-tion,HSCT)从根本上阻断了急性髓系白血病的发病机制，首先通过免疫抑制剂或大剂量的化疗进行预处理，以清除受者体内异常克隆细胞及肿瘤细胞，再是把自体或异体造血干细胞输注给受者，使受者在体内重新建立正常造血和免疫功能，而达到治疗目的的一种治疗方式。目前按照免疫学分类，可分为自体造血干细胞移植(autogeneicstemcelltransplantation，auto-HSCT)和异基因造血干细胞移植(allogeneicstemcelltransplantationallo-HSCT)。而根据是否清髓处理，分为清髓性异基因HSCT和非清髓性HSCT。前者的毒副作用难以耐受，仅适用于极少数经过选择的老年患者。降低强度预处理(reduced-intensityconditioning,RIC)的异基因HSCT也是一种毒副作用很小的方式，相比非清髓性HSCT毒性更小，然而目前尚缺乏[14]RIC-HSCT与非移植治疗进行比较的大型多中心前瞻性研究。BertzH等研究表明采用26 济南大学硕士学位论文非清髓造血干细胞移植(NST)，或减低预处理剂量(RIC)的干细胞移植，同样能获得移植物抗白血病作用，提高老年血液恶性肿瘤疗效，但是移植后疾病复发也是导致移植病患死亡的首要原因。移植物抗宿主病（Graftversushostdisease，GVHD）也是常见的死亡原因之一。HSCT的出现，解决了传统化疗易出现耐药、复发率高、难以长期缓解的问题。70岁以上的老年AML，可以应用自体骨髓或是外周学细胞进行巩固性挽救治疗。对AML的自体移植，首先进行预处理。50岁以上的患者的效果较差，但是目前为止还没确定严格的年龄上限。在细胞采集及移植之前，需进行两个或是两个以上疗程的巩固性化疗，8因为这样有助于改善无病生存率和降低复发率。此外，骨髓有核细胞的数量>2×10/Kg,可以提高无病生存率。对于异基因造血干细胞移植，许多中心将60岁或65岁作为清髓性移植的年龄上限。将70岁作为未经造血清除之后，即非清髓性移植的年龄上限。异基因移植的决定应个体化，比如是否有合适的供者，受者的年龄，受者的体能以及AML是否获得缓解。在清髓性移植中，预处理有大剂量化疗方案和全身照射，接着再把供者的干细胞通过静脉输注到受者的体内。接受异体的外周血的干细胞患者的造血重构较接受骨髓的干细胞要更快一些。但是用外周血干细胞的话，植入过快，更常见的是GVHD。一般而言，第一次缓解期内的AML患者，不存在单一的预处理方案，若是行HLA匹配的同胞移植时，约50%的病人可无病生存将达4年。在移植后阶段，约有1/3的患者死于机会性感染、严重的GVHD及间质性肺炎。都说骨髓移植优于化疗，这是由于骨髓移植的对象白血病复发的比例更低，可是至今对3年总体生存是否具有优势还未知晓。在所有的AML的患者中，大约70%的年龄超过50岁。对于老年AML患者，太年老或是身体太虚落，在无法接受清髓性造血干细胞移植的情况下，可以给予减低强度的移植。对于初诊时既有附加染色体异常和性染色体缺失的患者一旦化疗缓解即应尽早做移植相关准备以争取更好的长期存活率，但是老年患者合并症通常较多，这可能与先天性免疫功能随着年龄的增长不断下降有关。它的生物学特点通常决定了不适于造血干细胞移植，尤其是高龄患者，移植相关并发症多，故老年AML患者一般不强调造血干细胞移植。60岁以上患者能否从HSCT中获益一直存在争议。6.结语老年急性髓系白血病也是一个研究的热点。目前来说有很多治疗方法，除上述着重介绍的几种主要的方案外，FLT3酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶体27 地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察抑制剂、抗新生血管治疗等药的研究也不断地进行着。随着细胞凋亡促进剂bcl-2、血管内皮生长因子等的发病机制的不断明确，多药耐药逆转，研究抗血液肿瘤药物逐渐开拓，老年AML的治疗将会上一个新的台阶，而新一代药物联合化疗将进一步增加化疗药物的疗效,将会成为研究的方向，也为老年AML患者带来新的希望。参考文献[1]林素霞,蒋俊煌,陈国勇.老年急性髓性白血63例临床分析[J].泰山医学院学报,2008,7:008．[2]LANCETJE,WILLMANCL,BENNETTJM.Acutemyelogenousleukemiaandaging:clinicalinteractions[J].Hematology/oncologyclinicsofNorthAmerica,2000,14(1):251-267.[3]BAUDARDM,MARIEJP,CADIOUM,etal.Acutemyelogenousleukaemiaintheelderly:retrospectivestudyof235consecutivepatients[J].Britishjournalofhaematology,1994,86(1):82-91.[4]DELIMAM,STROMSS,KEATINGM,etal.Blood.1997.90:4719.[5]MALFUSONJV,ETIENNEA,TURLUREP,etal.Riskfactorsanddecisioncriteriaforintensivechemotherapyinolderpatientswithacutemyeloidleukemia[J].Haematologica,2008,93(12):1806-1813.[6]LATAGLIATAR,BRECCIAM,FAZIP,etal.Liposomaldaunorubicinversusstandarddaunorubicin:longtermfollow‐upoftheGIMEMAGSI103AMLErandomizedtrialinpatientsolderthan60yearswithacutemyelogenousleukaemia[J].Britishjournalofhaematology,2008,143(5):681-689.[7]BERMANE,HELLERG,SANTORSAJ,etal.Resultsofarandomizedtrialcomparingidarubicinandcytosinearabinosidewithdaunorubicinandcytosinearabinosideinadultpatientswithnewlydiagnosedacutemyelogenousleukemia[J].Blood,1991,77(8):1666-1674.[8]WIERNIKPH,BANKSPL,CASEJRDC,etal.Cytarabineplusidarubicinordaunorubicinasinductionandconsolidationtherapyforpreviouslyuntreatedadultpatientswithacutemyeloidleukemia[J].Blood,1992,79(2):313-319.[9]VOGLERWR,VELEZ-GARCIAE,WEINERS,etal.AphaseIIItrialcomparingidarubicinanddaunorubicinincombinationwithcytarabineinacutemyelogenousleukemia:aSoutheasternCancerStudyGroupStudy[J].JournalofClinicalOncology,1992,10(7):1103-1111.[10]龙潺,唐雪元,廖巧芳,等.地西他滨联合CAG方案在急性复发难治性急性髓系白血病中的初步应用[J].研究,2009,38(18):2339-2341.[11]LöWENBERGB,OSSENKOPPELEGJ,VANPUTTENW,etal.High-dosedaunorubicininolderpatientswithacutemyeloidleukemia[J].NewEnglandJournalofMedicine,2009,361(13):1235-1248.[12]ANDERSONJE,KOPECKYKJ,WILLMANCL,etal.Outcomeafterinductionchemotherapyforolderpatientswithacutemyeloidleukemiaisnotimprovedwithmitoxantroneandetoposidecomparedtocytarabineanddaunorubicin:aSouthwestOncologyGroupstudy[J].Blood,2002,100(12):3869-3876.28 济南大学硕士学位论文[13]QIANSX,LIJY,TIANT,etal.Effectoflow-dosecytarabineandaclarubicinincombinationwithgranulocytecolony-stimulatingfactorpriming(CAGregimen)ontheoutcomeofelderlypatientswithacutemyeloidleukemia[J].Leukemiaresearch,2007,31(10):1383-1388.[14]陈懿建,张立群,李晓林,等.预激方案CAG治疗老年初治急性髓性细胞白血病的疗效[J].中南大学学报(医学版),2008,33(3):3.29 地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察攻读硕士学位期间的研究成果陈丽,郝云良,李淑美.地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察[J].临床血液学杂志,2015,02:233-236.30 济南大学硕士学位论文致谢课题的每一部分都凝聚着导师的大量精力与心血，值此论文完成之际，衷心感谢导师郝云良教授三年来对我的悉心培养和谆谆教诲，导师严谨的治学态度、渊博的专业知识、忘我的工作精神以及高尚的道德情操和做人准则都值得我毕生学习，是我今后工作生活中学习的楷模，也将使我终生受益。导师兢兢业业、不断进取的精神将成为我生活、学习不断前进的动力；导师正直、坦荡、热情的性格也将是学生今后学习的榜样。正是由于毕老师的悉心指导，才使本研究顺利完成，在此表示衷心的感谢！学业得以完成还要感谢山东省医学科学院及济宁市第一人民医院各位老师给予的培养和支持！深深感谢我最深爱的父母和我的家人多年来对我学习工作的支持和鼓励，是他们的默默奉献才使我顺利完成了学业！谢谢大家！31